Ne-BRCA genske mutacije, ki povečujejo tveganje za rak dojk

Poleg pogosto govorjenih mutacij genov BRCA obstaja veliko število drugo podedovane genske mutacije, ki povečujejo tveganje za razvoj raka dojke.Dejstvo je, da menijo, da mutacije v več kot 72 genih prispevajo k tveganju in da se pričakuje, da se bo število mutacij genov, ki niso povezane z BRCA, povečalo, saj se naše znanje o genetiki raka poveča.

Poleg mutacij genov BRCA1 in BRCA2 nekateri med njimi vključujejo mutacije v ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 in še več. Oglejmo si, kako pomembne so te mutacije, ki niso BRCA1 / BRCA2, v družinskem raku dojk in nekatere značilnosti tistih, ki so bolj pogosto najdene.

Dedni rak dojk

Trenutno se domneva, da so 5 do 10 odstotkov raka dojk genetski ali družinski (čeprav se lahko to število spremeni, kot smo izvedeli več), vendar pa niso vsi ti raki posledica mutacij BRCA.

Največ, 29 odstotkov (in verjetno veliko manj) dednih rakov dojk pozitivno vpliva na mutacije gena BRCA1 ali BRCA2 in mnogi ljudje opravljajo testiranje za druge znane genetske spremembe.

Ker je znanost za dednim rakom zelo vznemirljiva, da ne govorimo o zmedenosti in nepopolnosti, je koristno, če začnemo govoriti o biologiji genskih mutacij in kako te spremembe v DNA igrajo vlogo pri razvoju raka.

Podedovane in pridobljene genske mutacije

Ko govorimo o mutacijah, je pomembno razlikovati med podedovanimi in pridobljenimi genskimi mutacijami.

Pridobljene ali somatske genske mutacije so bile v zadnjih letih deležne velike pozornosti, saj te mutacije povzročajo spremembe, ki spodbujajo rast raka. Ciljne terapije, zdravila, ki so usmerjena na določene poti, povezane s temi spremembami, so bistveno izboljšale zdravljenje nekaterih vrst raka, kot je pljučni rak.

Pridobljene mutacije pa niso prisotne od rojstva, temveč se oblikujejo kadarkoli po rojstvu v procesu, ko celica postane rakava celica. Te mutacije vplivajo samo na nekatere celice v telesu. Niso podedovani od staršev, ampak so "pridobljeni", saj je DNA v celicah izpostavljena škodi iz okolja ali kot posledica običajnih presnovnih procesov v telesu.

Naslednje ali germinalne mutacije so nasprotno genetske spremembe, s katerimi se ljudje rodijo in ki se prenašajo z enega ali obeh staršev. Te mutacije vplivajo na vse celice telesa. Prav te podedovane mutacije (in druge genetske spremembe) lahko povečajo verjetnost, da bo oseba razvila rak, in za to, kar je znano kot dedni ali družinski rak dojk.

Razumevanje družinske zgodovine z rakom dojk

Kako dedne genske mutacije povečujejo tveganje za raka?

Veliko ljudi se sprašuje, kako lahko nenormalni gen ali kombinacije genov povzročijo rak dojke, kratka razprava o biologiji pa je v pomoč pri razumevanju mnogih vprašanj, na primer, zakaj vsi, ki imajo te mutacije, ne razvijejo raka.

Naša DNA je načrt ali koda, ki se uporablja za proizvodnjo beljakovin. Ko je zemljevid ali koda napačna (kot je »napis« v določenem genu), daje napačne smernice za sintetiziranje beljakovin. Nenormalna beljakovina potem ne more opravljati svoje običajne naloge. Vse mutacije genov ne povečujejo tveganja za nastanek raka, večina pa jih ne. Mutacije v genih, odgovornih za rast in delitev celic, ali "gonilne mutacije" so gonilo rasti raka. Obstajata dve glavni vrsti genov, ki lahko pri mutaciji vodita v nekontrolirano rast, imenovano rak: onkogeni in tumor supresorski geni.

Več genov, povezanih z večjim tveganjem za raka dojke, so tumorski supresorski geni. Ti geni kodirajo za beljakovine, ki delujejo za odpravo poškodb DNK v celicah (poškodbe zaradi toksinov v okolju ali normalne presnovne procese v celicah), služijo za odpravo celic, ki jih ni mogoče popraviti, ali uravnavanje rasti na druge načine. Geni BRCA1 in BRCA2 sta tumor-supresorska gena.

Mnogi od teh genov so avtosomno recesivni, kar pomeni, da vsaka oseba podeduje eno kopijo gena vsakega od staršev, obe kopiji pa morata mutirati, da bi povečali tveganje za nastanek raka. Poenostavljeno to pomeni, da mora kombinacija genetskih in okoljskih dejavnikov (pridobljena mutacija v drugem genu) delovati skupaj, da povzroči razvoj raka. Ob tem se običajno pojavi več mutacij, da celica postane rakava celica.

Kaj pomeni imeti genetsko predispozicijo za rak

Gene Penetrance

Ni vse genske mutacije ali genetske spremembe povečujejo tveganje za nastanek raka dojke v enaki meri in to je pomemben koncept za vse, ki razmišljajo o genetskem testiranju, še posebej, ker je veliko ljudi slišalo za zelo veliko tveganje, ki ga povzročajo mutacije BRCA. Genska penetracija je opredeljena kot delež ljudi z mutacijo, ki bodo doživeli to stanje (v tem primeru se razvije rak dojke).

Pri nekaterih mutacijah je tveganje za raka na dojki zelo veliko. Za druge se tveganje lahko poveča le za faktor 1,5. To je pomembno za razumevanje, ko govorimo o možnih preventivnih možnostih.

Epigenetika

Drug pomemben koncept, ki je pomemben za razumevanje genetike in raka, čeprav je preveč zapleten, da bi ga tukaj podrobno raziskali, je epigenetika. Naučili smo se, da so spremembe v DNK, ki ne vključujejo sprememb baznih parov (nukleotidov) ali "črk", ki kodirajo beljakovine, prav tako pomembne za razvoj raka. Z drugimi besedami, namesto strukturnih sprememb v hrbtenici DNK lahko pride do molekularnih sprememb, ki spreminjajo način branja ali izražanja sporočila.

Ne-BRCA genske mutacije

BRCA genske mutacije so najbolj znana genetska anomalija, povezana z rakom dojk, vendar je bilo jasno, da obstajajo ženske, ki so nagnjene k raku dojk na podlagi njihove družinske anamneze, ki so negativne.

Študija iz leta 2017 je pokazala, da mutacije BRCA predstavljajo le 9 do 29 odstotkov dednih rakov dojk. Tudi ko je bilo testiranje opravljeno za nadaljnjih 20 do 40 znanih mutacij, je bilo pozitivnih le 4 do 11 odstotkov žensk. Z drugimi besedami, 64 do 86 odstotkov žensk, za katere se sumi, da imajo dedni rak dojk, so imele negativne rezultate za obe mutaciji BRCA in od 20 do 40 drugih.

Non-BRCA1 / BRCA2 družinski rak dojk

Naše znanje o genskih mutacijah, ki povečujejo tveganje za nastanek raka na dojki, je še vedno nepopolno, zdaj pa vemo, da obstaja vsaj 72 genskih mutacij, povezanih z dednim rakom dojk. Te mutacije (in druge, še neodkrite) so odgovorne za 70 do 90 odstotkov dednih rakov dojk, ki so negativni za mutacije gena BRCA. Kratica BRCAX je bila narejena, da bi opisala te druge mutacije, ki so povezane z družinskim rakom dojke, ki ni povezan z BRCA1 BRCA2.

72 Genetske mutacije, povezane z dednim rakom dojk

Spodnje genetske nepravilnosti se razlikujejo po pogostnosti, količini povezanega tveganja, vrsti raka dojke, s katerim so povezani, in drugih oblikah raka, povezanih z mutacijami.

Večina teh rakavih obolenj je podobna značilnostim (npr. Tip raka, status estrogenskega receptorja in status HER2) do ne-dednih ali sporadičnih rakov dojk, vendar obstajajo izjeme. Na primer, nekatere mutacije so bolj povezane s trojnim negativnim rakom dojke, vključno z mutacijami v BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, in RAD51D.

Variabilnost znotraj mutacij

Vsi ljudje, ki imajo naslednje genske mutacije, niso enaki. Na splošno lahko na stotine načinov mutirajo ti geni. V nekaterih primerih bo gen proizvedel beljakovine, ki zavirajo rast tumorja, vendar proteini ne bodo delovali tako dobro kot normalni protein. Z drugimi mutacijami se beljakovina sploh ne proizvaja.

BRCA (kratek pregled za primerjavo)

Mutacije gena BRCA 1 in mutacije gena BRCA2 so povezane s povečanim tveganjem za razvoj raka dojke, pa tudi z nekaterimi drugimi vrstami raka, čeprav sta se v tem tveganju nekoliko razlikovali.

V povprečju bo 72 odstotkov žensk, ki imajo mutacije BRCA1 in 69 odstotkov mutiranih genov BRCA2, do 80. leta starosti razvile rak dojke.

Poleg tega se lahko rak dojke, povezan s temi mutacijami, razlikuje. Rak na dojki pri ženskah, ki imajo mutacije BRCA1, je bolj verjetno trojni negativen. Približno 75% jih je negativnih na estrogenske receptorje, prav tako pa je manj verjetno, da bodo pozitivni na HER2. Prav tako imajo večjo verjetnost, da imajo višjo stopnjo tumorja. Nasprotno pa so raki dojk pri ženskah z mutacijami BRCA2 podobni raku pri ženskah, ki niso nosilci mutacije gena BRCA.

Gen ATM (ATM serin / treonin kinaza)

Gen ATM kodira za beljakovine, ki pomagajo nadzorovati hitrost rasti celic. Prav tako pomagajo pri popravljanju poškodovanih celic (celic, ki so utrpele poškodbe DNK zaradi toksinov) z aktiviranjem encimov, ki popravljajo to škodo.

Tisti, ki imajo dve kopiji mutiranega gena, imajo redki avtosomno recesivni sindrom, znan kot ataksija-telangiektazija. Pri ataksiji-telangiektaziji pomanjkljive beljakovine ne povečujejo le tveganja za nastanek raka, temveč povzročijo, da nekatere celice v možganih prehitro odmrejo, kar povzroči progresivno nevrodegenerativno motnjo.

Ljudje, ki imajo samo eno mutirano kopijo gena (približno 1 odstotek populacije), imajo 20 do 60 odstotkov življenjskega tveganja za razvoj raka dojke.

Za ljudi, ki imajo to mutacijo, se domneva, da so nagnjeni k raku dojk v zgodnjem otroštvu, kot tudi do razvoja dvostranskega raka dojk.

Priporočljivo je, da se začetni pregledi pri raku dojk z MRI za dojke začnejo pri 40. letih, ženske pa morda želijo razmisliti o preventivni mastektomi. Zdi se, da so ljudje z enim mutiranim ATM genom nagnjeni k raku ščitnice in raka trebušne slinavke in so bolj občutljivi na sevanje.

PALB2

Mutacije gena PALB2 so prav tako pomemben vzrok dednega raka dojke. Gen PALB2 kodira protein, ki deluje v povezavi z beljakovino BRCA2 za obnovo poškodovane DNK v celicah. Na splošno je tveganje za nastanek raka dojke v življenju z mutacijo PALB2 celo 58 odstotkov, čeprav se to lahko razlikuje glede na starost. Tveganje je 8-krat do 9-kratno povprečje za ženske, mlajše od 40 let, vendar približno 5-kratno povprečno za ženske, starejše od 60 let.

Med tistimi, ki nosijo eno kopijo gena, bo 14 odstotkov raka dojke do starosti 50 in 35 odstotkov do starosti 70 let (manj kot pri mutacijah BRCA).

Ljudje, ki imajo mutacijo PALB2 in razvijejo rak dojke, imajo lahko večje tveganje umiranja zaradi bolezni.

Ljudje, ki podedujejo 2 kopiji mutiranega gena PALB2, imajo tip Fanconijeve anemije, za katero so značilni zelo nizki števili rdečih krvnih celic, belih krvnih celic in trombocitov.

CHEK2

Gen CHEK2 kodira protein, ki se aktivira, ko pride do poškodbe DNK. Aktivira tudi druge gene, ki sodelujejo pri obnavljanju celic.

Življenjsko tveganje za nosilce skrajšanih mutacij CHEK2 je 20 odstotkov za žensko brez prizadetega sorodnika, 28 odstotkov za ženske s prizadetim v drugi stopnji, 34 odstotkov za ženske s prizadetim s prvo stopnjo in 44 odstotkov za prizadeta ženska s sorodnikom prve in druge stopnje.

Tako pri moških kot pri ženskah ta gen poveča tudi tveganje za rak debelega črevesa in ne-Hodgkinov limfom.

CDH1

Mutacije v CDH1 povzročajo stanje, ki je znano kot sindrom dednega raka želodca.

Ljudje, ki podedujejo ta gen, imajo do 80 odstotkov vse doživetje za razvoj raka na želodcu in do 52 odstotkov pri razvoju lobularnega raka dojk.

Gen kodira beljakovine (epitelijski kadherin), ki pomaga celicam, da se medsebojno držijo (ena od razlik med rakavimi celicami in normalnimi celicami je, da rakavim celicam primanjkuje teh adhezijskih kemikalij, zaradi katerih se držijo). Rak pri ljudeh, ki podedujejo to mutacijo, je bolj verjetno metastaziral.

PTEN

Mutacije gena PTEN so ena najpogostejših mutacij tumorskih supresorskih genov. Gen kodira za beljakovine, ki uravnavajo rast celic, in pomaga celicam, da se držijo skupaj.

Zdi se, da mutacije v genu povečujejo tveganje, da bi se rakaste celice odtrgale od tumorja in metastazirale. PTEN je povezan s sindromom, imenovanim PTEN hamartoma tumorski sindrom, kot tudi s Cowdenovim sindromom.

Ženske, ki imajo mutacijo PTEN, imajo doživetje tveganje za razvoj raka dojke celo do 85 odstotkov, prav tako pa je povečano tveganje za spremembe v benignih dojkah, kot so fibrocistična bolezen, adenoza in intraduktalna papillomatoza.

Mutacije so povezane tudi s povečanim tveganjem za nastanek raka maternice (in benigne maternice), raka ščitnice, raka debelega črevesa, melanoma in raka prostate.

Med simptomi, ki niso povezani z rakom, so velika velikost glave (makrocefalija) in nagnjenost k tvorbi benignih tumorjev, znanih kot hamartomi.

STK11

Mutacije v STK11 so povezane z genetskim stanjem, znanim kot Peutz-Jegherjev sindrom. STK11 je tumor supresorski gen, vključen v rast celic.

Poleg povečanega tveganja za nastanek raka na dojki (s 50-odstotnim tveganjem za vse življenje) ima sindrom večje tveganje za nastanek številnih vrst raka, med njimi tudi raka debelega črevesa, raka trebušne slinavke, raka na želodcu, raka na jajčnikih, pljučnega raka, raka maternice in še več.

Razmere, ki niso povezane z rakom in so povezane z mutacijo, vključujejo nekancerozne polipe v prebavnem in sečilnem sistemu, pegavost na obrazu in notranjosti ust in več. Preiskave raka dojk se pogosto priporočajo ženskam, ki se začnejo v 20 letih, in pogosto z MRI z ali brez mamografije.

TP53

Gen TP53 kodira proteine, ki ustavijo rast nenormalnih celic.

Te mutacije so zelo pogoste pri raku pridobiti v genu p53 najdemo v približno 50 odstotkih raka.

Dedne mutacije so manj pogoste in so povezane s stanji, znanimi kot Li-Fraumeni sindrom ali Li-Fraumeni podoben sindrom (ki ima manjše tveganje za nastanek raka). Večina ljudi, ki podedujejo mutacijo, razvijejo raka do 60. leta starosti, poleg raka dojke pa so nagnjeni k razvoju kostnega raka, raka nadledvične žleze, raka trebušne slinavke, raka debelega črevesa, raka na jetrih, možganskih tumorjev, levkemije in drugih. Za ljudi z mutacijo ni nič nenavadnega, da razvijejo več kot en primarni rak.

Za dedne mutacije gena p53 velja, da predstavljajo približno 1 odstotek primerov dednega raka dojke. Rak na dojki, povezan z mutacijo, je pogosto HER2 pozitiven in ima visoko stopnjo tumorja.

Lynch sindrom

Lynch sindrom ali dedni nepolipozni kolorektalni rak je povezan z mutacijami v več različnih genih, vključno s PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 in EPCAM.

Zlasti PMS2 je bil povezan z dvojnim tveganjem za raka na dojki. Gen deluje kot tumor-supresorski gen, ki kodira protein, ki popravlja poškodovano DNA.

Poleg raka na prsih imajo te mutacije veliko tveganje za raka debelega črevesa, jajčnikov, maternice, želodca, jeter, žolčnika, tankega črevesa, ledvic in možganov.

Druge mutacije

Obstaja več drugih genskih mutacij, povezanih s povečanim tveganjem za razvoj raka dojke, in pričakujemo, da bo v bližnji prihodnosti odkritih več. Nekatere med njimi so:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Rak dojk in genetsko testiranje

Trenutno je na voljo testiranje za mutacije genov BRCA, mutacije ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B in TP53, pri čemer se pričakuje, da se bo to območje razširilo v bližnji prihodnosti.

Kljub temu, da so na voljo ti testi, postavlja številna vprašanja. Na primer, kdo ima lahko dedni rak dojke in koga je treba testirati? Kaj morate storiti, če pozitivno testirate enega od teh genov?

V idealnem primeru je treba vsako testiranje opraviti le z vodstvom in pomočjo genetskega svetovalca. Za to obstajata dva razloga.

Ena je, da je lahko uničujoče, če se naučite, da nosite mutacijo, ki lahko poveča vaše tveganje, in vodstvo nekoga, ki se zaveda priporočenega upravljanja in presejanja, je neprecenljivo.

Kot smo že omenili, nekatere mutacije pomenijo visoko tveganje, druge pa veliko manjše tveganje. Nekatere mutacije so morda bolj zaskrbljujoče že v življenju (npr. V 20-ih letih), medtem ko druge morda ne potrebujejo zgodnjega pregleda. Genetski svetovalec vam lahko pomaga izvedeti, kaj je trenutno priporočljivo v zvezi s presejalnim pregledom za vašo določeno mutacijo, ob upoštevanju vseh drugih dejavnikov tveganja, ki jih morda imate.

Drugi razlog, zaradi katerega je genetsko svetovanje tako pomembna, je, da imate lahko veliko tveganje za razvoj raka dojke, čeprav so vaši testi negativni. Še veliko se je še treba naučiti, genetski svetovalec pa vam lahko pomaga videti vašo družinsko zgodovino in ugotoviti, ali lahko kljub negativnemu testiranju nosite visoko tveganje in ustrezno načrtujete presejanje.

Genetsko testiranje za rak dojk

Podpora za dedni rak dojk

Tako kot ljudje, ki jim je diagnosticiran rak dojke, potrebujejo podporo, tisti, ki nosijo gene, ki povečujejo tveganje, potrebujejo podporo. Na srečo obstajajo organizacije, ki se osredotočajo predvsem na podporo ljudem v tej situaciji.

Ena organizacija, FORCE, ki je kratica za obvladovanje tveganja za razvoj raka, ponuja telefonsko linijo za pomoč, informacijsko tablo in informacije za tiste, ki se soočajo z dednim rakom.

Druge organizacije in podporne skupnosti so na voljo, da pomagajo ljudem pri soočanju z odločitvami v zvezi z diagnozo dednega raka dojke.

Izraz "previvor" je skoval FORCE, da bi opisal ljudi, ki so preživeli predispozicijo za rak dojke. Če je to stanje, s katerim se soočate, niste sami in z uporabo hashtag #previvor lahko najdete veliko drugih na Twitterju in drugih socialnih medijih.

Word From DipHealth

Mogoče je veliko, če se naučimo o številnih različnih genskih mutacijah, ki povečajo tveganje za rak dojke poleg mutacij BRCA, vendar so te "druge" mutacije pomembne, ker vemo, da mutacije BRCA predstavljajo relativno manjšo število družinskih rakov dojk. Istočasno pa je znanost, ki se ukvarja z dednim rakom dojk, še vedno v povojih in še veliko se mora naučiti. Če vas skrbi, da imate mutacijo ali ste se naučili, da to storite, je koristno, če se naučite čim več. Dedne organizacije za raka, kot je FORCE, vam lahko ne samo posredujejo dodatne informacije, temveč vam lahko pomagajo pri povezovanju z drugimi, ki se soočajo s potovanjem s podobnimi vprašanji in skrbi.