Fabryjeva bolezen: simptomi, vzroki, diagnoza, zdravljenje

Fabryjeva bolezen je redka genetska motnja, ki jo povzročajo napake v encimu, ki običajno prebavi določene maščobe topne spojine v telesnih celicah, imenovanih sfingolipidi. Te spojine se sčasoma kopičijo v lizosomih in povzročajo škodo. Fabryjeva bolezen lahko prizadene veliko različnih organov, vključno s srcem, pljuči in ledvicami, kar povzroča številne simptome.

Fabryjeva bolezen se smatra za lizosomsko bolezen shranjevanja in tudi za sfingolipidozo in se prenaša skozi kromosom X. Bolezen je prvič poročala leta 1898 Drs. William Anderson in Johann Fabry in je znan tudi kot "pomanjkanje alfa-galaktozidaze A" v zvezi z lizosomskim encimom, ki ga mutacije ne učinkujejo.

Sinonimi za bolezni Fabry

• Pomanjkanje alfa-galaktozidaze A
• Anderson-Fabryjeva bolezen
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Difuzni angiokeratom
• Pomanjkanje ceramid triheksozidaze
• Pomanjkanje GLA

Simptomi

Starost, pri kateri se pojavijo simptomi, in tudi sami simptomi se lahko razlikujejo glede na vrsto Fabryjeve bolezni. Pri klasični Fabryjevi bolezni se najzgodnejši simptomi pojavijo v otroštvu ali adolescenci in sledijo nekoliko predvidljivemu napredovanju simptomov in manifestacij skozi življenje posameznika. Vendar pa posamezniki s Fabryjevo boleznijo morda ne razvijejo vseh teh simptomov.

Zgodnji znaki Fabryjeve bolezni vključujejo živčne bolečine v rokah in stopalih ter majhne, ​​temne lise na koži, znane kot angiokeratomi. Kasnejše manifestacije lahko vključujejo živčni sistem, zmanjšano sposobnost znojenja, srce in ledvice. Nekateri posamezniki imajo ne-klasično obliko Fabryjeve bolezni, pri kateri se simptomi pojavljajo šele kasneje v življenju in vključujejo manj organov.

Otroštvo / pred-najstnice do najstniških let

• Bolečina, odrevenelost ali pekoč občutek v rokah ali nogah
• Telangiektazije ali "žilice" na ušesih ali očeh
• Majhne, ​​temne lise na koži (angiokeratoma), pogosto med boki in koleni
• Gastrointestinalne težave, ki posnemajo sindrom razdražljivega črevesa, z bolečinami v trebuhu, krči in pogostimi črevesnimi gibanji t
• Obledenje roženice očesa ali distrofija roženice, ki jo odkrije oftalmolog in na splošno ne ne škoduje vidu
• Puffy zgornje veke
• Raynaudov pojav

Mlada odraslost

• Večje telangiektazije
• Več angiokeratomov ali majhnih temnih madežev na koži
• Zmanjšana sposobnost znojenja in težave pri uravnavanju telesne temperature
• Limfedem ali otekanje nog in nog

Adulthood, Mid-Life in Beyond

• Bolezni srca, aritmije in težave z mitralno zastavo
• Bolezni ledvic
• Strokes
• Simptomi, podobni multipli sklerozi, tj

Sčasoma lahko Fabryjeva bolezen povzroči bolezen srca, znano kot restriktivna kardiomiopatija, pri kateri srčna mišica razvije vrsto nenormalne togosti. Medtem ko je okrnjena srčna mišica še vedno sposobna stisniti, ali se zožiti, normalno in tako lahko črpa kri, postane vedno manj sposobna popolnoma sprostiti se v diastolični ali polnilni fazi srčnega utripa.

Omejeno polnjenje srca, ki daje temu stanju njegovo ime, povzroči, da se kri vrne, ko poskuša vstopiti v ventrikule, kar lahko povzroči zastoj v pljučih in drugih organih.

Ker se bolniki s Fabryjevo boleznijo starajo, lahko poškodbe majhnih krvnih žil povzročijo tudi dodatne težave, kot je zmanjšano delovanje ledvic. Fabryjeva bolezen lahko povzroči tudi težave v živčnem sistemu, znano kot dysautonomia. Zlasti te težave z avtonomnim živčnim sistemom so odgovorne za težave pri uravnavanju telesne temperature in nezmožnost potenja, da se nekateri ljudje s Fabryjevo boleznijo izkusijo.

Simptomi pri ženskah

Možno je, da so samice tako močno prizadete kot moški, toda zaradi X-povezane genetike Fabryjeve bolezni so moški pogosteje prizadeti kot ženske.

Ženske z enim prizadetim kromosomom X so lahko asimptomatski nosilci bolezni ali se lahko razvijejo simptomi, pri čemer so simptomi običajno bolj spremenljivi kot pri moških s klasično Fabryjevo boleznijo. Opozoriti je treba, da so ženske s Fabryjevo boleznijo pogosto napačno diagnosticirali, da imajo lupus ali druga stanja.

V hujših primerih imajo ženske lahko »klasičen Fabryjev sindrom«, za katerega velja, da se pojavijo, ko se normalni kromosomi X naključno inaktivirajo v prizadetih celicah.

Drugi simptomi

Ljudje s klasično Fabryjevo boleznijo imajo lahko druge simptome, vključno s simptomi v pljučih, s kroničnim bronhitisom, piskanjem ali težavami z dihanjem. Lahko imajo tudi težave z mineralizacijo kosti, vključno z osteopenijo ali osteoporozo. Opisana je bolečina v hrbtu predvsem na področju ledvic. Pri ljudeh s Fabryjevim sindromom se lahko pojavi zvonjenje ušes ali tinitus in vrtoglavica. Pogoste so tudi duševne bolezni, kot so depresija, anksioznost in kronična utrujenost.

Vzroki

Pri ljudeh, ki jih je prizadela Fabryjeva bolezen, se problem začne pri lizosomih. Lizosomi so tiste drobne vrečke encimov v celicah, ki pomagajo prebaviti ali razgraditi biološke snovi. Pomagajo pri čiščenju, odstranjevanju in / ali recikliranju materiala, ki ga telo sicer ne more razgraditi in ki bi se sicer nabralo v telesu.

Pomanjkanje lizosomskih encimov

Eden od encimov, ki ga lizosomi uporabljajo za prebavljanje spojin, se imenuje alfa-galaktozidaza A ali alfa-Gal A. V Fabryjevi bolezni je ta encim pomanjkljiv, zato je Fabryjeva bolezen znana tudi kot pomanjkanje alfa-Gal A. Ta encim običajno razgradi določeno vrsto maščobe ali sfingolipid, imenovano globotriaosilceramid.

Na splošno je možno, da ima encim napako in še vedno opravlja nekatere svoje normalne funkcije. V Fabryjevi bolezni je bolje, če lahko ta pomanjkljiv encim doseže pri svojem delu, manj je verjetno, da ima oseba simptome. Misli se, da je treba, da bi imeli simptome Fabryjeve bolezni, aktivnost encima zmanjšati na približno 25 odstotkov normalne vrednosti.

Variante bolezni Fabry

Znano je, da se pojavljajo različne oblike Fabryjeve bolezni, ki temelji na tem, kako dobro ali slabo je okvarjena funkcija encimov. Pri ljudeh, ki imajo tako imenovano "klasično obliko" Fabryjeve bolezni, poškodovani encim sploh ne deluje veliko. To ima za posledico nastanek sfingolipidov v različnih celicah, kar povzroči, da se spojine odlagajo v najrazličnejših tkivih, organih in sistemih. V takšnih primerih pomanjkanja encimov celice ne morejo razgraditi glikozfingolipidov, še posebej enega, imenovanega globotriaosilceramid, ki se sčasoma kopiči v skoraj vseh organih, kar povzroča celično poškodbo in poškodbe, povezane s Fabryjevo boleznijo.

Atipična ali kasnejša Fabryjeva bolezen

Pri drugih oblikah Fabryjeve bolezni encim še vedno deluje s krajšim delovnim časom ali z aktivnostjo, ki je približno 30 odstotkov normalne. Te oblike so znane kot »atipična Fabryjeva bolezen« ali »kasnejša Fabryjeva bolezen« in ne smejo priti na zdravniško pomoč, dokler oseba ne doseže svojih 40., 50. ali celo desetletij kasneje. V teh primerih so še vedno škodljivi učinki, pogosto v srcu. Kot taka se bolezen včasih naključno odkrije pri nekem, ki se ocenjuje zaradi nepojasnjenih težav s srcem.

Vzorec dedovanja

Fabryjeva bolezen je podedovana na X-vezan način, kar pomeni, da je mutirani ali defektni gen na X kromosomu. Kromosomi X in Y so verjetno najbolj znani po svoji vlogi pri določanju spola otroka kot moškega ali ženskega spola. Samice imajo dva kromosoma X, moški pa en kromosom X in en kromosom Y. Vendar imajo kromosomi X in Y poleg tega tiste, ki določajo spol otroka. V primeru Fabryjeve bolezni nosi kromosom X defektni gen, ki kodira encim, alfa-Gal A.

Moški s Fabryjevo boleznijo prenesejo svoj kromosom na vse svoje hčere, tako da bodo vse hčere prizadetih moških nosile gen za Fabryjevo bolezen. Prizadeti moški ne prenesti gen za Fabryjevo bolezen kaj njihovih sinov, ker sinovi po definiciji prejemajo očetov kromosom Y in ne morejo dedovati Fabryjeve bolezni od svojega očeta.

Če ima ženska s Fabryjevim genom otroka, obstaja možnost 50:50, da bo otroku prenesla svoj običajni kromosom X. Obstaja tudi 50-odstotna možnost, da bo vsaka hči in vsak sin, rojen pri ženski s Fabryjevim genom, podedoval prizadeti kromosom X in imel gen Fabry. Verjetno je, da Fabryjeva bolezen prizadene približno enega od 40.000-60.000 samcev, pri ženskah pa razširjenost ni znana.

Diagnoza

Ker je Fabryjeva bolezen redka, se diagnoza začne s sumom, da posameznik trpi zaradi tega. Simptomi, kot so bolečine v živcih, toplotna intoleranca, zmanjšana sposobnost znojenja, driska, bolečine v trebuhu, temne kožne madeže in penasti urin, lahko nakazujejo Fabryjevo bolezen.

Tudi zasleditev roženice očesa, otekanje ali edem in nenormalne srčne ugotovitve so lahko tudi namige. Zgodovina srčnih bolezni ali možganske kapi, v kontekstu Fabryjeve bolezni, je lahko tudi upoštevanje pri tistih, ki so diagnosticirani kasneje v življenju.

Potem se diagnoza potrdi z različnimi testi, ki lahko vključujejo encimske teste in molekularno ali genetsko testiranje.V primeru tistih z družinsko anamnezo, ki nakazuje Fabryjevo bolezen - nepojasnjeni gastrointestinalni simptomi, bolečina v okončinah, bolezen ledvic, kap ali srčna bolezen pri enem ali več družinskih članih - lahko je koristen pregled celotne družine.

Enzimsko testiranje

• Pri moških, za katere se sumi, da imajo Fabryjevo bolezen, je možno odvzeti kri za določitev ravni encimske aktivnosti alfa-Gal A pri belih krvnih celicah ali levkocitih.
• Pri bolnikih s tipom Fabryjeve bolezni, ki večinoma vključuje srce ali srčno varianto Fabryjeve bolezni, je aktivnost levkocitne alfa-Gal A običajno nizka, vendar zaznavna, medtem ko je pri bolnikih s klasično Fabryjevo boleznijo encimska aktivnost lahko nezaznavna.
• Ta encimski test ne bo odkril približno 50 odstotkov primerov Fabryjeve bolezni pri ženskah, ki imajo samo eno kopijo mutiranega gena in morda ne zaznajo primerov pri moških z različicami Fabryjeve bolezni. Tako je genetsko testiranje priporočljivo pri ženskah, moških Fabryjevih variant in v številnih drugih kliničnih scenarijih.

Genetsko testiranje

• Analiza gena alfa-Gal A za mutacije se izvede za potrditev diagnoze Fabryjeve bolezni pri moških in ženskah.
• Rutinska genska analiza lahko odkrije mutacijo ali varianto zaporedja pri več kot 97 odstotkih moških in žensk z nenormalno aktivnostjo alfa-Gal A.
• Do danes je bilo ugotovljenih na stotine različnih mutacij v genu alfa-Gal A.

Biopsija

• Biopsija srca na splošno ni potrebna pri ljudeh s srčnimi težavami, ki so povezane s Fabryjevo boleznijo. Vendar pa je to včasih mogoče storiti, ko se pojavijo težave z levim pretiskom srca in diagnoza ni znana. V teh primerih bi patologi iskali znake odlaganja glikofosfolipidov na celični ravni.
• V nekaterih primerih se lahko biopsirajo tudi druga tkiva, na primer koža ali ledvice.

Slikanje

• Včasih se izvede MRI možganov, zlasti za ljudi, ki so zaradi težav z živčnim sistemom prišli do Fabryjeve bolezni. V teh primerih lahko MRI kaže znake stare kapi ali druge nenormalnosti.

Zdravljenje

Encimska nadomestna terapija

Alfa-galaktozidaza A (alfa-Gal A) je encim, ki je pomanjkljiv pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo, zdravljenje bolnikov s to boleznijo pa v glavnem vključuje zamenjavo tega manjkajočega ali pomanjkljivega encima.

Moški s klasično Fabryjevo boleznijo se pogosto dajejo encimsko nadomestno zdravljenje od otroštva ali takoj, ko so diagnosticirani, tudi če se simptomi še niso začeli.

Ženske nosilke in samci z atipično Fabryjevo boleznijo ali kasnejši tipi Fabryjeve bolezni, za katere je ohranjena trdna raven encimske aktivnosti, lahko koristijo nadomestitve encimov, če se Fabryjeva bolezen začne klinično oblikovati - to je, če se zmanjša encim. prizadene srce, ledvice ali živčni sistem. Sodobne smernice navajajo, da je treba razmisliti o zamenjavi encimov in da je to primerno, ko se pojavijo znaki poškodb ledvic, srca ali centralnega živčnega sistema, ki jih je mogoče pripisati Fabryjevi bolezni, tudi če ni drugih tipičnih Fabryjevih simptomov.

Za zamenjavo encimov sta na voljo dva različna izdelka, oba pa delujeta enako dobro, čeprav v raziskavah niso bili primerjani vzporedno z agalzidazo alfa (Replagal) in agalzidazo beta (Fabrazyme), intravenskimi zdravili, ki jih je treba infundirati vsakič dva tedna.

Pediatrične smernice navajajo pomen zgodnje encimske nadomestne terapije pri otrocih s Fabryjevo boleznijo in poudarjajo, da je treba takšno zdravljenje upoštevati pri moških s klasično Fabryjevo boleznijo pred odraslostjo, tudi če ne kažejo simptomov.

Druge obdelave

Osebe s Fabryjevo boleznijo se zdravijo zaradi težav z ledvicami, srcem in živčnim sistemom, kot tudi druge zaplete tkiv, ki jih povzroča Fabryjeva bolezen.

Pokazalo se je, da novejša droga, imenovana migalastat (Galafold), pomaga pri nekaterih vidikih poteka Fabryjeve bolezni v podskupini bolnikov z "primernimi" mutacijami. Zdravilo deluje tako, da stabilizira lastni disfunkcionalni encim alfa-Gal A v telesu in mu pomaga najti pot do lizosoma in deluje bolj normalno pri bolnikih, ki imajo ustrezne mutacije. Galafold je prvo peroralno zdravilo, ki se je izkazalo za koristno pri nekaterih ljudeh s Fabryjevo boleznijo, in od 10. avgusta 2018 je FDA končno odobrila Galafold za primerne bolnike s Fabryjevo boleznijo. Obstaja test, ki določa, ali lahko Galafoldu pomagajo okvarjeni encimi.

Word From DipHealth

Pomembno je vedeti, da je Fabryjeva bolezen zelo redka, vendar je pogosto tudi napačna, glede na širok razpon nespecifičnih znakov in simptomov. Ker je bolezen Fabry tako redka, se zdravniki o tem ne morejo takoj spomniti v rutinski praksi.

Obstaja stara poslovica, ki se glasi na naslednje: ko slišite kopita, pomislite na konje, ne na zebre. Zebra, v ameriškem medicinskem slengu, se nanaša na izdelavo eksotične diagnoze, ko se zgodi preprosta, pogostejša diagnoza. Pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo ni presenetljivo, da je pogosta začetna napačna diagnoza ali dve z nekaterimi drugimi boleznimi. V raziskavah na tem področju so poročali o številnih začetnih diagnozah pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo.

Ali je bila ta stran v pomoč? Hvala za povratne informacije! Kaj vas skrbi? Viri članka

• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, et al. Obravnava in zdravljenje otrok s Fabryjevo boleznijo: perspektiva Združenih držav Amerike. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Ponovno obiskana Fabryjeva bolezen: priporočila za zdravljenje in zdravljenje odraslih bolnikov. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R, Fuller M, Clarke LA, et al.Je to Fabryjeva bolezen? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.