Rak pljuč z mutacijo EGFR: Diagnoza in zdravljenje

Kaj je mutacija EGFR in zakaj je pomembna pri raku pljuč? Kako se testira in kako se zdravi? Kdo ima običajno mutacijo EGFR in kaj pomeni v zvezi z vašo prognozo?

Pregled

EGFR pozitivni pljučni rak se nanaša na pljučni rak, ki je pozitiven na mutacijo EGFR. EGFR pomeni epitelijski receptor za rastni faktor, protein, ki je prisoten na površini obeh rakavih celic raka normalnih celic, kot so pljučne rakaste celice.

EGFR mutacije so najpogostejše pri osebah z pljučnim adenokarcinomom (oblika nedrobnoceličnega pljučnega raka), ki so pogostejše pri pljučnem raku pri nekadilcih in so pogostejše pri ženskah kot pri moških.

Mutacija v genu, ki kodira za EGFR, je najpogostejša mutacija pri ljudeh s pljučnim rakom, kar pomeni, da je to najpogostejša genetska sprememba, za katero so na voljo zdravljenja, ki so neposredno usmerjena na pljučne celice. Velik napredek je bil dosežen pri zdravljenju pljučnih rakov s tem posebnim molekularnim profilom v zadnjih letih. Začenši z odobritvijo Iressa (gefitinib) leta 2003 - v času, ko smo še imeli malo razumevanja o EGFR - se skoraj polovica novih zdravil, odobrenih za zdravljenje pljučnega raka, od leta 2016 nanaša na ta molekularni profil.

Kaj je mutacija EGFR?

Mutacija EGFR se nanaša na mutacijo (poškodbo) na del DNK v celici pljučnega raka, ki nosi "recept" za izdelavo proteinov EGFR (receptor za epidermalni rastni faktor). Jedro vsake od naših celic vsebuje našo DNK, ki je sestavljena iz genov. Ti geni delujejo kot načrt za vse beljakovine, proizvedene v našem telesu. Z drugimi besedami, naši geni so kot besede v navodilih, ki opisujejo, kako zgraditi vse sestavine našega telesa.

Nekateri proteini, proizvedeni z uporabo teh genetskih navodil, so vključeni v proces regulacije rasti in delitve celic. Ko je gen, ki nosi navodila za ustvarjanje EGFR, poškodovan - mutiran - se prevede v abnormalne beljakovine.

v tem primeru beljakovin abnormalnega epitelnega rastnega receptorja (EGFR). Te nenormalne beljakovine opravljajo "nenormalno" funkcijo pri uravnavanju rasti celice. Obstaja več različnih načinov, na katere lahko ta gen mutira (glej spodaj).

Kaj točno je EGFR?

Naše celice imajo na površini veliko antigenov (edinstvenih beljakovin). EGFR (receptor za epidermalni rastni faktor) je eden od teh proteinov, ki se nahajajo na površini rakavih celic kot tudi normalnih celic. EGFR lahko zamišljamo kot stikalo za luč. Ko se rastni faktorji (v tem primeru tirozin kinaze) na zunanjo stran celice pripnejo k EGFR, povzroči, da se signal pošlje jedru celice, ki ji pove, da raste in se deli.

Pri nekaterih rakastih celicah je ta beljakovina prekomerno izražena. Rezultat je analogen stikalu za svetlobo, ki je ostal v položaju "on", ter sporoča celici, naj še naprej raste in se deli tudi takrat, ko se mora drugače ustaviti. Na ta način se mutacija EGFR včasih imenuje "aktivacijska mutacija".

Zdaj imamo na voljo zdravila - inhibitorje tirozin-kinaze, ki specifično "ciljajo" na ta protein v nekaterih rakastih celicah. Ta zdravila blokirajo signale, ki potujejo v notranjost celice, in rast celic se ustavi.

Dejavniki tveganja in razširjenost

Mutacija EGFR je prisotna v približno 15 odstotkih ljudi z rakom pljuč v Združenih državah, čeprav se to število poveča na 35 do 50 odstotkov pri ljudeh vzhodne Azije.

Najpogosteje ga najdemo pri ljudeh, ki imajo vrsto nedrobnoceličnega pljučnega raka, imenovanega adenokarcinom pljuč.(Ti raki se imenujejo tudi "ne-skvamozni nedrobnocelični rak pljuč". Trenutno je približno 85 odstotkov pljučnega raka nedrobnocelični pljučni rak, od tega je več kot 50 odstotkov pljučnih adenokarcinomov.

EGFR mutacije so: t

• Bolj pogosti pri ženskah kot pri moških. (Obstajajo številne druge razlike med pljučnim rakom pri ženskah in pljučnim rakom pri moških)
• Najpogostejša pri ljudeh s pljučnim adenokarcinomom (vendar jih je mogoče najti pri ljudeh z drugimi podtipi nedrobnoceličnega pljučnega raka).
• Pogosto najdemo v kadilcih ali ljudeh, ki kadijo le rahlo. (Nikoli kadilec je opredeljen kot nekdo, ki je kadil 100 ali manj cigaret v svoji življenjski dobi.) Medtem ko 15 odstotkov pljučnih rakov v celoti izraža EGFR, pljučni rak pri nekadilcih je veliko bolj verjetno, da imajo to mutacijo.
• Bolj pogosti pri mlajših odraslih s pljučnim rakom. (Mutacije EGFR so prisotne v približno 50 odstotkih pljučnega raka pri mladih odraslih).
• So bolj pogosti pri Azijcih, zlasti pri ljudeh vzhodnoazijske dediščine.
• Manj pogosta pri afriških Američanov kot belci.

Testiranje genov

To je zdaj priporočljivo vsem z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zlasti pljučnim adenokarcinomom, je molekularno profiliranje (gensko testiranje) na njihovih tumorjih izvedeno, da bi odkrili prisotnost genetskih nepravilnosti v njihovih pljučnih celicah raka.

Mogoče je zmedeno slišati o mutacijah genov v vaših rakavih celicah z vsemi govori o genih in raku dojke. V nasprotju z dednimi mutacijami genov, ki jih nosite od rojstva, pa so mutacije, ki jih najdemo pri molekularnem profiliranju, pridobljene genske mutacije (somatske mutacije.) Te mutacije niso prisotne ob rojstvu, ampak se razvijejo kasneje v življenju v procesu celica postane rakava celica.

Celice raka imajo lahko veliko mutacij, vendar je le nekaj izmed njih neposredno vključenih v proces raka. Te mutacije vodijo v tvorbo nenormalnih beljakovin, ki vodijo rast in razvoj rakavih celic. Te nenormalne beljakovine "poganjajo" rast in širjenje raka in so zato genetske mutacije, odgovorne za njihovo proizvodnjo, imenovane "gonilne mutacije". Nekatere, vendar ne vse, "gonilne mutacije" so prav tako ciljno usmerjene mutacije "ali" izvedljive mutacije ", ki se nanašajo na dejstvo, da so lahko tarča zdravila.

Ocenjuje se, da so mutacije gonilnikov prisotne pri 60 odstotkih ljudi s pljučnim adenokarcinomom, in to število, kot tudi mutacije pri drugih oblikah pljučnega raka, naj bi raslo, saj se naše razumevanje biologije raka poveča. Med skupnimi gonilnimi mutacijami so:

• Mutacije EGFR
• Preureditev ALK
• Preureditve ROS1
• Ojačitve MET
• KRAS mutacije
• HER2 mutacije

Za nekatere od teh nepravilnosti so zdaj na voljo ciljno usmerjene terapije. Ta zdravila so posebej namenjena rakavim celicam in imajo pogosto manj stranskih učinkov kot tradicionalne kemoterapije - zdravila, ki so ciljno usmerjena vse hitro rastočih celic.

Poleg tega potekajo klinična preskušanja za druge vrste mutacij in genetskih sprememb ter za različne vrste pljučnega raka. Na splošno ljudje običajno nimajo več kot eno od teh mutacij. Na primer, malo je verjetno (vendar ne nemogoče), da ima nekdo, ki ima mutacijo EGFR, tudi preureditev ALK ali mutacijo KRAS v celicah pljučnega raka.

Diagnoza

Biopsija tkiv

Da bi lahko opravili testiranje genov, je treba pridobiti vzorec vašega tumorja. Večino časa testiranje zahteva vzorec tkiva, pridobljenega med biopsijo pljuč. To lahko storite z biopsijo igle, med bronhoskopijo ali z odprto biopsijo pljuč. Včasih testiranje poteka na tumorju, ki je bil popolnoma odstranjen med operacijo pljučnega raka.

Tekoča biopsija

Junija 2016 je bil odobren nov test tekoče biopsije za odkrivanje mutacij EGFR. V nasprotju z bolj invazivnimi tkivnimi biopsijami se lahko to testiranje opravi s preprostim krvnim testom. Trenutno se ti testi še vedno obravnavajo kot preizkušeni in se ne uporabljajo sami, da bi usmerjali diagnozo in zdravljenje pljučnega raka, vendar ponujajo veliko obetov. Upamo, da bodo ti testi ponudili možnost spremljanja ljudi z EGFR pozitivnim pljučnim rakom v realnem času v prihodnosti. V tem času smo izvedeli le, da je tumor postal odporen na zdravljenje, ki cilja na EGFR, ko se ne odzove (začne rasti ali se širi) na skeniranje pljuč. Tekoče biopsije bi zdravnikom omogočile, da se naučijo, da je tumor postal odporen - in s tem sprememba na učinkovitejšo terapijo - prej, kot je zdaj mogoče.

Genetske spremembe v celicah raka

Da bi bolje razumeli molekularno profiliranje in ciljno zdravljenje pljučnega raka, je koristno opredeliti nekaj osnovnih genetskih načel. Obstaja več različnih vrst genskih sprememb, ki se lahko pojavijo v rakavih celicah. Tej vključujejo:

• Mutacije - mutacija je sprememba v zaporedju DNA, ki sestavlja gen.
• Preurejanje - V prerazporeditvah se preuredi zaporedje DNK.
• Translokacije - Te spremembe se pojavijo, ko se del gena na enem kromosomu preseli v drugo regijo DNK.
• Genska fuzija - "fuzijski" gen se pojavi, ko translokacija združi dva gena, ki običajno nista skupaj.
• Amplifikacija se nanaša na proizvodnjo več kopij gena in je pogosta v rakavih celicah.

Obstajajo tudi različne vrste mutacij. Nekateri od teh, poenostavljeno, vključujejo:

• Točkaste mutacije - Točkovna mutacija se nanaša na mutacijo, pri kateri je ena baza zamenjana za drugo.
• Izbris - Pri izbrisu se genski material izgubi ali izbriše iz gena
• Vstavki - Pri vstavljanju se gen doda kos genskega materiala.

Vrste

Mutacija EGFR se ne nanaša na eno abnormalnost gena. Nasprotno, obstaja veliko različnih tipov mutacij EGFR, ki se razlikujejo tako glede vrste mutacije (kot je opisano zgoraj) kot tudi v mestu mutacije v genu. Z drugimi besedami, obstaja veliko načinov, na katere se lahko gensko spremeni EGFR

Mutacije v EGFR se lahko pojavijo na različnih lokacijah v eksonu 18 do 21. t najbolj pogost Mutacije EGFR (okoli 90 odstotkov) so bodisi delecije z eksonom 19 (manjkajoči genetski material) bodisi ekson 21 točkaste mutacije L858. (Glejte spodaj navedene T790 mutacije, ki se pogosto pojavijo z odpornostjo.)

Zdravljenje

Trenutno so na voljo tri zdravila, odobrena s strani FDA, za zdravljenje EGFR pozitivnega adenokarcinoma pljuč, pa tudi enega za skvamozne celice in enega za EGFR pozitivni pljučni rak. Ta zdravila se imenujejo inhibitorji tirozin kinaze. Blokirajo aktivnost EGFR proteina.

Odobrena zdravila za adenokarcinom pljuč vključujejo:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Odobrena zdravila za mutacije T790 vključujejo:

• Tagrisso (razenertinib)

Morda boste slišali svojega onkologa govoriti o "generacijah" teh zdravil. Tarceva je prva generacija zaviralca EGFR, Gilotrif je druga generacija in Tagrisso, tretja generacija zaviralca EGFR.

EGFR inhibitorji za pljučni adenokarcinom

Pri štirih zdravilih, ki so na voljo v prvi vrstici za EGFR pozitivni adenokarcinom pljuč, kako zdravniki izberejo, kateri od teh inhibitorjev tirozin kinaze lahko najbolje deluje za vaš specifični rak?

Izbira določenega zaviralca EGFR je v veliki meri odvisna od želje vašega onkologa (in vaše lokacije) majhna razlike. Iressa ima ugled, da ima najmanj neželenih učinkov in se lahko šteje za prvo izbiro za nekoga, ki ima druga pomembna zdravila ali pri starejših. V nasprotju s tem ima lahko zdravilo Gilotrif nekoliko večje neželene učinke (zlasti usta), lahko pa ima tudi večjo korist za preživetje. Zdravilo Gilotrif lahko deluje tudi nekoliko bolje za ljudi z izbrisom gena eksona 19. t

Pri ljudeh z mutacijami EGFR, ki imajo tudi metastaze v možganih ali leptomeningealne metastaze, je Tagrisso zdaj priporočljiva prva linija, ki ima visoko stopnjo penetracije v cerebrospinalno tekočino. (Veliko zdravil ne more doseči možganov in hrbtenjače, ker ne morejo iti skozi krvno-možgansko pregrado.)

Obstajajo pa številni drugi dejavniki, ki jih bo vaš onkolog želel upoštevati pri vašem raku.

EGFR in pljučni rak skvamoznih celic

Pot EGFR je lahko ciljno usmerjena tudi za ljudi s skvamoznoceličnim karcinomom pljuč, ki nimajo mutacij EGFR, ampak z drugačnim mehanizmom.

Namesto mutacije EGFR, ki poganja te vrste raka, je rast namesto tega povezana Ojačanje EGFR. In namesto da bi uporabili inhibitorje tirozin kinaze, da bi ciljali na mutacijo EGFR, anti-EGFR protiteles so uporabljena zdravila, ki se vežejo na EGFR na zunanji strani celice (v raku, ki nima mutacije EGFR), da prekinejo signalno pot.

Portrazza (necitumumab) je bila odobrena leta 2015 skupaj s kemoterapijo za ljudi z napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom pljuč, ki niso bili predhodno zdravljeni. Portrazza je monoklonsko protitelo (človeško protitelo), ki blokira delovanje EGFR. Zdravila za zdravljenje protiteles proti EGFR, kot so zdravila Erbitux (cetuksimab) in Vectibix (panitumumab), se uporabljajo tudi z drugimi vrstami raka.

Za razliko od zdravil, ki se uporabljajo za adenokarcinom, ki se dajejo peroralno, se zdravilo proti EGFR zdravilu Portrazza daje intravensko.

Odpornost na zdravljenje

Na žalost, čeprav se pljučni rak lahko zelo dobro odzove na inhibitorje tirozin kinaze, najprej postanejo skoraj vedno odporni. Čas, preden se upor razvije, se lahko precej razlikuje. Mediani čas med začetkom zdravljenja in razvojem odpornosti je 9 do 13 mesecev, vendar so ta zdravila za nekatere ljudi ostala učinkovita že več let.

V tem trenutku običajno ugotovimo, da je tumor postal odporen, ko začne ponovno rasti ali se širiti. V tem času se pogosto ponovi biopsija, ki ji sledi molekularno profiliranje. Kot smo že omenili, upamo, da bodo tekoče biopsije postale način za določanje, kdaj bo tumor v prihodnosti odporen.

Zdravljenje odpornega EGFR pozitivnega pljučnega raka

Tako kot obstaja več različnih vrst mutacij EGFR, obstaja več mehanizmov, s katerimi lahko rak postane odporen. Celice raka se vedno spreminjajo in pogosto razvijejo mutacije, zaradi katerih so odporne na zdravila, ki se uporabljajo.

V približno polovici ljudi se razvije druga mutacija - ekson 20, imenovana EGFR T790. Ta mutacija vpliva na regijo EGFR, s katero se prvi in ​​drugi vrst inhibitorjev tirozin kinaze (kot npr. Tarceva) vežejo, pri čemer vsa zgoraj navedena zdravila (Tarceva, Gilotrif in Iressa) niso učinkovita. Za tiste z metastatskim EGFR T790 mutacijo, pozitivnim na nedrobnocelični pljučni rak, je zdravilo Tagrisso ali AZD9291 (osimertinib) zdaj odobreno. Vendar, tako kot se razvije odpornost z zdravili prve generacije, se lahko pridobljena odpornost razvije tudi do tretjih generacij inhibitorjev tirozin kinaze. Upajmo, da se bodo zdravila še naprej razvijala za odporne tumorje, tako da bo veliko ljudi lahko živelo s pljučnim rakom kot obliko kronične bolezni - ne ozdravljeno, vendar pod nadzorom teh zdravil.

Povezava na Bra v metastaze

Na žalost, zaradi prisotnosti krvno-možganske pregrade - območja tesno povezanih celic, ki povezujejo kapilare v možganih - veliko teh zdravil ne more doseči rakavih celic, ki so potovale v možgane. Krvno-možganska pregrada je zasnovana tako, da omejuje sposobnost toksinov za dostop do možganov, vendar na žalost pogosto preprečuje, da bi tudi kemoterapija in ciljne terapije prišle do možganov. Ker je rak na pljučih nagnjen k širjenju v možgane, je to velik problem za tiste z rakom pljuč z možganskimi metastazami.

Eno zdravilo, ki se trenutno proučuje v kliničnih preskušanjih - AZD3759 je bilo zasnovano tako, da prodre skozi krvno-možgansko pregrado, in upa, da lahko to zdravilo ali drugi, ki se ocenjujejo, pomagajo tistim s pljučnim rakom, pozitivnim na mutacijo EGFR, ki imajo tudi možganske metastaze ali leptomeningeal bolezni..

Neželeni učinki zdravljenja

Najpogostejši neželeni učinek inhibitorjev tirozin kinaze, ki je prisoten v približno 80 odstotkih ljudi, je kožni izpuščaj. Pogosteje se lahko pojavi tudi driska.

Tarceva (erlotinib) kožni izpuščaji (in izpuščaji drugih inhibitorjev tirozin kinaze) so podobni aknam, ki se pojavijo na obrazu, zgornjem delu prsnega koša in nazaj. Glede na vidik izpuščaja, če niso prisotne bele glave, se uporablja topikalna kortikosteroidna krema (npr. Krema s hidrokortizonom). Če so bele glave prisotne in se izpuščaj zdi okužen, se uporabljajo peroralni antibiotiki. Nekaj ​​časa bo treba zmanjšati odmerek zdravil.

Kliničnih preskušanj

Kot smo že omenili, je bil dosežen ogromen napredek pri identifikaciji genetskih sprememb pri raku pljuč in ciljnih terapijah za zdravljenje teh sprememb. Trenutno je na voljo veliko kliničnih preskušanj, ki iščejo druga zdravila za zdravljenje pljučnega raka, pozitivnega na mutacijo EGFR, in zdravljenje drugih molekularnih sprememb v rakavih celicah.

Po podatkih Nacionalnega inštituta za raka bi morali ljudje z rakom na pljučih sodelovati v kliničnih preskušanjih. Veliko zdravil, ki se sedaj uporabljajo, je bilo pred kratkim na voljo le kot del kliničnega preskušanja. Več organizacij za pljučni rak je sodelovalo pri oblikovanju kliničnega preskušanja za pljučni rak za vse, ki imajo pljučni rak. S pomočjo te brezplačne storitve lahko zdravniki primerjajo vaš specifični pljučni rak s kliničnimi preskušanji, ki potekajo kjerkoli na svetu.

Podpora in obvladovanje

Če ste pred kratkim dobili diagnozo pljučnega raka, delate eno najboljših stvari, ki jih lahko počnete - vzemite si čas, da spoznate svoj rak. Tukaj je nekaj nasvetov o tem, kako poiskati dobre informacije o raku na spletu, pa tudi nekaj prvih korakov, ki jih je treba sprejeti, ko ste na novo diagnosticirani.

Poleg tega, da spoznavate svoj rak, se učite, kako zagovarjati sebe kot bolnika z rakom, pri mnogih pa je razlika. Medtem ko ste morda bolj navajeni na rožnate trakove kot beli trakovi za rak na pljučih, je skupnost za podporo pljučnemu raku močna in postaja vse močnejša. Veliko ljudi meni, da je koristno, da se vključijo v te podporne skupine in skupnosti ne le kot način, da najdejo podporo nekoga, ki je bil "tam", temveč kot način, da ostane na tekočem z najnovejšimi raziskavami o bolezni.

Zdravljenje - in hvaležna stopnja preživetja - za pljučni rak se izboljšuje, in obstaja veliko upanja. Med letoma 2011 in 2015 je bilo odobrenih več novih zdravil kot v obdobju 40 let pred letom 2015. Rak je maraton, ne sprint. Če se spopadate z rakom, pridite do svoje družine in prijateljev in jim dovolite, da vam pomagajo. Ohranjanje pozitivnega odnosa z rakom je včasih koristno, vendar se prepričajte, da imate nekaj bližnjih prijateljev, s katerimi ste lahko popolnoma odprti in izrazite svoje ne-pozitivne in prestrašene občutke. Če je diagnosticirana vaša ljubljena oseba, poglejte te misli o tem, kaj je res všeč živeti z rakom.