JAK inhibitor: zdravljenje revmatoidnega artritisa

JAK (Janus kinaza) inhibitorji so skupina zdravil za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Prvi inhibitor JAK, Xeljanz (tofacitinib citrat), je FDA odobrila 6. novembra 2012. Drugi so v razvoju. Razvoj inhibitorja JAK kot zdravljenja za revmatoidni artritis je prišel na dan napredka v imunologiji in molekularni biologiji, kar je privedlo do razvoja bioloških zdravil. Raziščimo vlogo inhibitorjev JAK v imunskem sistemu in pri zdravljenju revmatoidnega artritisa.

Razloženi citokini

Večina ljudi z revmatoidnim artritisom (in drugimi vnetnimi boleznimi) verjetno ni bila seznanjena z medicinskim izrazom, citokini, preden je bilo leta 1998 odobreno prvo biološko zdravilo, Enbrel (etanercept). Da bi razumeli, kako delujejo biološke droge, so se bolniki zlomili. tečaj imunologije.

Pacienti so se naučili, da so citokini beljakovine, ki jih proizvajajo celice in da sodelujejo pri uravnavanju vnetnih odzivov. Citokini medsebojno delujejo z celicami imunskega sistema, da uravnavajo odziv telesa na bolezen in okužbo ter posredujejo normalne celične procese v telesu. Citokini so vključeni tudi v nenormalne avtoimunske odzive. Obstaja več različnih vrst citokinov.

Pripravljena so bila biološka zdravila, ki vplivajo na delovanje citokinov (npr. Za zaviranje ali blokiranje TNF-ja (faktor tumorske nekroze) in več interlevkinov (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) za zaviranje. drugi signal, ki je potreben za aktivacijo T-celic, in za izčrpavanje B-celic Medtem ko imajo različna biološka zdravila različne imunske sisteme, je cilj enak - ublažiti proinflamatorne molekule in s tem nadzorovati revmatične bolezni.

Mala zdravila za zdravljenje revmatoidnega artritisa

JAK inhibitor ni razvrščen kot biološko zdravilo. Namesto tega je razvrščen kot majhna molekula DMARD (antirevmatično zdravilo, ki spreminja bolezni). Cilj inhibitorja JAK je JAK pot, ki je signalna pot znotraj celic, ki imajo pomembno vlogo pri vnetnem procesu, povezanem z revmatoidnim artritisom. Natančneje, JAK (Janus kinaze) so intracelularni encimi (t.j. citoplazmatske proteinske tirozinske kinaze), ki prenašajo signale iz več receptorjev citokinov v jedro celic.

Po navedbah je več kot 500 kinaz v človeškem "kinome" in so razdeljene v osem družin. JAKs so v družini tirozinskih protein kinaz - družini, ki ima 90 članov. Družina Janus kinaze (JAK) vključuje TYK2, JAK1, JAK2 in JAK3.

Ko so raziskovalci spoznali pomembno vlogo, ki jo igra JAK pri signalizaciji citokinov, so postali bolj osredotočeni na klinične študije. Tofacitinib je bil prvi inhibitor JAK, ki je bil klinično testiran in odobren za revmatoidni artritis. Tofacitinib, ki ga proizvaja Pfizer, Inc., v manjši meri zavira JAK3 in JAK1 in JAK2. Tofacitinib ne vpliva bistveno na TYK2.

Tofacitinib - prvi inhibitor JAK, odobren za revmatoidni artritis

Zdravilo Tofacitinib (blagovna znamka Xeljanz) je bilo odobreno za zdravljenje odraslih z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so imeli nezadosten odziv ali intoleranco za metotreksat.Xeljanz je peroralno zdravilo, ki je na voljo v obliki tablet 5 mg dvakrat na dan. Lahko se jemlje s hrano ali brez nje. Na voljo je tudi 11-miligramski odmerek enkrat na dan, imenovan Xeljanz-XR (podaljšano sproščanje). Xeljanz lahko jemljemo samostojno (t.j. kot monoterapijo) ali pa ga lahko kombiniramo z metotreksatom ali nekaterimi drugimi ne-biološkimi DMARD. Zdravila Xeljanz se ne sme uporabljati z biološkimi zdravili.

Varnost JAK inhibitorjev

Ker je bila varnost ocenjena glede na zdravilo Xeljanz (tofacitinib), so raziskovalci ugotovili, da je primerljiva z biološkimi zdravili. Obstaja povečano tveganje za okužbe, potencialne nenormalnosti pri testih delovanja jeter in možnost nevtropenije (nizka raven nevtrofilcev, vrsta belih krvnih celic), hiperlipidemija (povišane vrednosti lipidov ali maščob v krvi) in zvišan serumski kreatinin. tofacitinib. Kot del odobritve in označevanja tofacitiniba je bilo potrebno opozorilo Black Box, da se opozori na te resne neželene učinke.

Baricitinib

Baricitinib je bil drugi zaviralec JAK, ki je januarja 2016 predložil NDA (nova aplikacija za zdravila) agenciji FDA. FDA je podaljšala obdobje pregleda za Baricitinib, da bi omogočila čas za pregled dodatnih podatkov, ki so jih posredovali izdelovalec zdravila, Lily in Incyte. Dodatni podatki so bili predloženi kot odgovor na zahtevo po informacijah FDA. Dodatne informacije se obravnavajo kot pomembna sprememba prvotne NDA in dodajajo 3 mesece k obdobju pregleda.

Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) Evropske agencije za zdravila je decembra 2016 priporočil odobritev dovoljenja za promet z zdravilom Olumiant (baricitinib) v Evropski uniji (EU). Baricitinib je bil priporočen za zdravljenje odraslih z zmernim do hudim aktivnim revmatoidnim artritisom, ki se niso ustrezno odzvali ali ki ne morejo prenašati enega ali več protirevmatičnih zdravil, ki spreminjajo bolezni.

Baricitinib je peroralni zaviralec JAK1 / 2 enkrat na dan, indiciran za zdravljenje zmernega do hudega revmatoidnega artritisa. Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali znatno izboljšanje bolečine, utrujenosti, telesne funkcije in kakovosti življenja, povezane z zdravjem, pri predhodno nezdravljenih bolnikih in pri tistih, ki niso prejemali drugih zdravil.

Word From DipHealth

Ponovimo, da so JAK inhibitorji razvrščeni kot DMARD majhnih molekul, ne bioloških zdravil. Primarna razlika je v tem, da JAK inhibitorji delujejo intracelularno (znotraj celic) in biološka zdravila imajo zunajcelične cilje (npr. Receptorje na površini celic). JAK inhibitorji so tudi peroralna zdravila, biološka zdravila pa se injicirajo ali aplicirajo z infuzijo.

Ker vsi bolniki z revmatoidnim artritisom nimajo enakega odziva na zdravljenje, je pomembno, da se razvijejo in dajo na voljo nove možnosti zdravljenja. Poleg zgoraj opisanih tofacitiniba in baricitiniba so v teku klinični preskusi III. Faze z uporabo filgotiniba in ABT-494 - obeh JAK1 inhibitorjev.