Cistična fibroza: vzroki in dejavniki tveganja

Cistična fibroza je dedna in življenjsko nevarna motnja, ki prizadene približno 30.000 Američanov in celo 100.000 ljudi po vsem svetu. Povzroča ga genetska okvara gena za transmembranske receptorje cistične fibroze (CFTR), ki ustvarja beljakovino, ki je vključena v proizvodnjo znoja, prebavnih tekočin in sluzi. Če pride do okvare te beljakovine, lahko pride do nenormalnega kopičenja sluzi v pljučih, blokade prebavnih encimov v črevesju in drugih resnih simptomov in zapletov.

Znanih CFTR mutacij je več kot 2.000. Da bi imeli cistično fibrozo, morate podedovati dve kopiji mutacije CFTR, enega od vsakega starša. Čeprav je napredek v diagnostiki in zdravljenju povečal pričakovano življenjsko dobo ljudi, ki živijo s to boleznijo, še vedno ni zdravila.

Genetika

Cistična fibroza (CF) je avtosomna recesivna motnja. To je vrsta bolezni, ki jo lahko podedujete le, če oba starša prispevata eno samo kopijo recesivnega gena (v tem primeru mutacijo CFTR).

Po definiciji je recesivni gen tisti, ki ga lahko prikrije dominantni gen. Eden takih primerov so modre oči, ki so recesivna lastnost, in rjave oči, ki so prevladujoča lastnost. Če ste podedovali le en recesivni gen, ne bi pokazali recesivne lastnosti, temveč bi bili nosilec gena.

Kar se tiče CF, lahko podedujete bolezen, če ima vsak od staršev mutacijo CFTR ali CF sam. Po drugi strani, če je eden od vaših staršev nosilec, drugi pa CF, imate 50/50 možnosti, da imate CF ali da ste nosilec. Na žalost, ničesar, kar starš ne more storiti, da bi tako ali drugače vplival na verjetnost dedovanja.

Nevarnost dedovanja cistične fibroze

Če sta oba starša nosilca mutacije gena CFTR, bi imeli:

• 25-odstotna verjetnost dedovanja dveh kopij in CF.
• 50-odstotna možnost podedovanja ene kopije in biti prevoznik
• 25-odstotna verjetnost podedovanja mutacij in nespremenjenosti

Rasa in etničnost

Cistična fibroza je najpogostejša pri ljudeh severnoevropske dediščine, ki prizadene vsakega od 3.000 novorojenčkov. To je najmanj pogosto pri ljudeh afriškega ali azijskega porekla in prizadene ženske le malo več kot moški.

V Združenih državah Amerike se stopnja CF razlikuje glede na rasno populacijo. Ocenjuje se, da je število Američanov, ki nosijo mutacijo CFTR, okoli:

• 1 od 29 ameriških belcev (tveganje 1 proti 3500)
• 1 od 46 ameriških Američanov (tveganje 1: 10.000)
• 1 od 65 Afro-Američanov (tveganje 1: 20.000)
• 1 od 90 Američanov iz Azije (tveganje 1 na 100.000)

Na splošno bo imel vsak izmed 2500 otrok, rojenih v Združenih državah, CF. Država z najvišjo stopnjo dojenčkov, rojenih s CF, je Irska, kjer bo prizadet eden od 1.353 rojstev, glede na epidemiološko študijo, objavljeno v Biomedicinski in biotehnološki raziskovalni časopis.

Vrste mutacij CFTR

Vse mutacije CFTR niso ustvarjene enako. Mutacije so razdeljene v šest razredov na podlagi značilnosti napake in njihovega vpliva na telo. Razredi 1, 2 in 3 bodo povzročili najhujše "klasične" simptome CF, medtem ko so razredi 4, 5 in 6 blažji v primerjavi.

Vloga beljakovin CFTR je nadzorovanje gibanja vode in soli v celicah in iz njih. S tem pomaga uravnavati nastajanje sluzi, znoja, sline, solz in prebavnih encimov. Glede na to, kako pomanjkljiva je beljakovina, lahko ti sistemi nepravilno delujejo na zelo resne načine.

Razrede mutacij CFTR lahko na splošno opišemo na naslednji način:

• Razred 1: Rezultat mutacije je proizvodnja CFTR.
• Razred 2: Mutacija povzroči deformacijo in nefunkcionalnost CFTR.
• Razred 3: Mutacija povzroča "napako pri zapiranju", kjer CFTR blokira gibanje vode in soli v in iz celic.
• Razred 4: Mutacija povzroči "napako prevodnosti", kjer CFTR omejuje gibanje soli v in iz celic.
• Razred 5: Mutacija zmanjšuje proizvodnjo CFTR proteina.
• Razred 6: Rezultat mutacije je funkcionalna in nestabilna CFTR, ki jo je treba stalno zamenjati.

Različne kombinacije mutacij lahko vodijo do različnih vrst bolezni. Eden takih primerov je mutacija deltaF508, opažena pri približno 70 odstotkih primerov. Če ste podedovali deltaF508 od obeh staršev, bi imeli nefunkcionalni CFTR, značilen za bolezen razreda 2.Drugi geni, imenovani spreminjajoči se geni, lahko dodatno razgradijo proteinske funkcije in povzročijo poslabšanje simptomov.

Fiziologija

Da bi razumeli, kako napake CFTR povzročajo cistično fibrozo, morate pogledati natančneje na sisteme, ki naj bi jih beljakovina regulirala.

CFTR protein se imenuje kanalski protein. Proizvaja ga telo z edinim ciljem ohraniti ravnotežje vode in soli v celicah. V normalnih okoliščinah, če obstaja kaj, kar vpliva na to ravnotežje, bo CFTR premaknil vodo in sol v celico in iz nje, da bi ohranil stazo (ravnotežje).

S cistično fibrozo se protein CFTR neobičajno pojavlja. Namesto premikanja vode v celice in iz njih, se voda ujame in povzroči, da se sluz zunaj celice zgosti in akumulira.

To kopičenje bo na različne načine vplivalo na normalno delovanje organov:

• V pljučih, kopičenje sluzi lahko blokira dihalne poti, povzroča vnetje in povečuje tveganje za okužbo, pljučno hipertenzijo in poškodbe tkiva.
• V prebavnem traktukopičenje lahko blokira izločanje prebavnih encimov iz trebušne slinavke. To lahko vpliva na absorpcijo hranil v črevesju, kar vodi do podhranjenosti in slabe rasti. Pojavi se lahko tudi kronični pankreatitis.
• V jetrihblokada žolčnih vodov lahko vpliva na sposobnost jeter, da očisti toksine iz krvi, kar vodi do brazgotin, žolčnih kamnov in ciroze.
• V endokrinem sistemuBlokada celic, ki proizvajajo insulin na trebušni slinavki, znanih kot Langerhansovi otoki, lahko vodi do vrste diabetesa, ki ima značilnosti tako diabetesa tipa 1 kot tipa 2. To imenujemo sladkorna bolezen, povezana s cistično fibrozo (CFRD).

Napredovanje bolezni

Edini dejavnik tveganja za nastanek CF je imeti dva starša, ki nosita nenormalne gene CFTR. S tem se pravi, da obstajajo dejavniki, ki lahko vplivajo na resnost in napredovanje bolezni.

Glavna med temi je časovna diagnoza in zdravljenje. Preiskava novorojenčka se šteje za ključnega pomena, saj omogoča takojšnje zdravljenje bolezni. S tem lahko upočasnimo ali preprečimo škodo, ki se lahko pojavi že v prvih dveh mesecih življenja.

Glede na študijo, objavljeno leta 2006. T Aktualna mnenja o pljučni medicini otroci, ki se zdravijo po pojavu simptomov CF, imajo običajno znatno poslabšanje pretoka zraka in znake poškodbe dihal do starosti dveh let. Za primerjavo, otroci, identificirani in zdravljeni ob rojstvu, bodo do starosti dveh let imeli pljučno funkcijo, primerljivo z enoletno staro v skupini z zakasnjenim zdravljenjem.

Zgodnje zdravljenje, skupaj z napredkom pri zdravljenju z drogami, pomeni, da otroci, pri katerih je danes diagnosticiran CF, lahko dobro živijo v 40. in 50. letih in jih bolezen v glavnem ostaja neobremenjena.

Kljub napredku pri diagnosticiranju in zdravljenju ostajajo izzivi. Na koncu pa na cistično fibrozo vplivajo stvari, ki jih lahko nadziramo kot stvari, ki jih ne moremo.

Med nekaterimi dejavniki tveganja, povezanimi s slabšimi rezultati:

• Slaba rast Po raziskavah z Univerze v Wisconsinu je dejavnik, ki je najbolj povezan s hudo pljučno boleznijo CF. V ta namen morajo imeti ljudje s CF zelo veliko kalorij, da ohranijo težo in rast, kar je pogosto težko, če pride do resne vpletenosti črevesja.
• Zdravljenje z antibiotiki je še en pogost dejavnik tveganja. Zaradi velikega tveganja za nastanek bakterijskih okužb se ljudje s CF pogosto zdravijo z preventivnimi (preventivnimi) antibiotiki, tudi če so zdravi. Nezdravljenje lahko poveča tveganje za okužbo, medtem ko lahko nedosledna uporaba antibiotikov na dolgi rok povzroči odpornost in omeji možnosti zdravljenja v prihodnosti.
• Pseudomonas aeruginosa okužbebakterija, ki jo običajno pridobijo ljudje, ki so bili v bolnišnici več kot teden dni, je povezana s hitrim napredovanjem bolezni. Kot taka se hospitalizacija obravnava kot neodvisen dejavnik tveganja za napredovanje CF.
• Uporaba alkohola po raziskavah, objavljenih v reviji, lahko pospeši poškodbe jeter, hkrati pa poveča tveganje za akutni ali kronični pankreatitis Gastroenterologija.
• Pasivno dima poveča tveganje za okužbe in zaplete skoraj toliko kot samo kajenje. Po raziskavah univerze John Hopkins University of Medicine, je pasivni dim povezan z 10-odstotnim zmanjšanjem pljučne zmogljivosti in funkcije. Čeprav se to morda ne zdi huda izguba, to na koncu pomeni, da bi imel 17-letnik s CF, ki je bil izpostavljen pasivnemu dimu, enako pljučno funkcijo kot 24-letnik s CF, ki ni bil izpostavljen.

Kako je diagnosticirana cistična fibroza Ali je bila ta stran v pomoč? Hvala za povratne informacije! Kakšne skrbi imate? Člen Viri

• Bashir Mirtajani, S.; Farnia, P.; Hassnzad, M. et al. Geografska porazdelitev cistične fibroze: zadnjih 70 let analize podatkov. Biomed Biotech Res J. 2017; 1 (2): 105-12. DOI: 10.4103 / bbrj.bbrj_82_17.

• Bush, A. in Sly, P. Razvoj pljučne funkcije cistične fibroze v zgodnjih letih. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21 (6): 602-8. DOI: 10.1097 / MCP.0000000000000209.

• Collaco, J.; Vanscoy, L.; Bremer, L. et al. Interakcije med sekundarnim dimom in geni, ki vplivajo na cistično fibrozo pljučne bolezni. JAMA. 2008; 299 (4): 417-24. DOI: 10.1001 / jama.299.4.417.

• Maleth, J.; Balazs, A.; Pallagi, P. et al. Alkohol moti nivoje in delovanje regulatorja transmembranske prevodnosti cistične fibroze za spodbujanje razvoja pankreatitisa. 2014; 148 (2): 427-9. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.11.002.

• Sanders, B.; Li, Z.; Laxova, A. et al. Dejavniki tveganja za napredovanje cistične fibroze pljučne bolezni v otroštvu. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11 (1): 63-72. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201309-303OC.