ALK Pozitivni pregled in zdravljenje pljučnega raka

Če vam je zdravnik povedal, da imate ALK preureditev ali ALK-pozitivni pljučni rak, se lahko počutite, kot da ste v državi, ki govori tuje jezike brez tolmača. Kaj točno je ALK, kako pogosta je preureditev ALK in kako se zdravijo ljudje z ALK pozitivnim rakom na pljučih?

Opredelitev mutacije ALK

ALK preureditev je nenormalnost v genu, ki se lahko pojavi v rakavih celicah, kot so pljučne rakaste celice. Kot hiter pregled so geni deli kromosomov v naši DNK, ki kodirajo za stvari, kot sta barva oči in barva las. So tudi načrt, ki kodira proteine, ki vodijo procese, ki ohranjajo naše telo tekoče - ali povzročajo, da se celice delijo in rastejo.

Celice raka so celice, ki so bile podvržene več genskim mutacijam - spremembam genov - v procesu postajanja rakavih celic. Vsak rak je kot človek drugačen in ima različne mutacije in genetske spremembe. Ti mutirani geni v zameno šifrirajo beljakovine, ki so nenormalne in opravljajo nenormalne funkcije, kot je npr. Spodbujanje rasti raka.

Ugotovljeno leta 2007, je mutacija ALK mutacija v genu, imenovanem ALK (anaplastična limfomska kinaza). Če smo natančnejši, je ta mutacija pravzaprav preureditev gena - spoj dveh genov, znanih kot ALK in EML4 kot 4.) Ta nenormalen gen (fuzijski gen) pa kodira abnormalno beljakovino, imenovano tirozin kinazo (obstaja veliko vrst tirozin kinaz).

Tirozin kinaze so encimi (beljakovine), ki delujejo kot kemični selci, ki pošiljajo signale središču rasti celic, ki tej celici povejo, da se deli in množi. Poenostavljeno tirozin kinaza »poganja« ali narekuje rast raka (mutacije, kot je fuzijski gen EML4-ALK, so znane kot »gonilne mutacije«.)

Zanimiv del tega odkritja je, da je zdaj mogoče nekatere vrste raka zdraviti z inhibitorji tirozin kinaze, zdravili, ki blokirajo tirozin kinazo (v tem primeru fuzijski protein EML4-ALK) in zavirajo rast raka z blokiranjem signalov, ki sporočajo celici deliti. S tem, da v bistvu nadzorujejo "on-off" stikalo raka, so ta zdravila izboljšala življenje nekaterih ljudi, ki živijo z rakom in imajo mutacije ALK.

Nekateri ljudje poznajo drugo mutacijo, ki jo najdemo pri nekaterih ljudeh z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, imenovano mutacija EGFR. Ta mutacija ima tudi za posledico nastanek nenormalnih proteinov tirozin kinaze in zaviralca tirozin kinaze EGFR. Tarceva (erlotinib) je podaljšal življenjsko dobo mnogih ljudi z rakom pljuč, ki imajo pozitiven tumor za to mutacijo.

Kaj je ALK-pozitivni pljučni rak?

ALK pozitivni pljučni rak se nanaša na ljudi, ki imajo pljučni rak, ki je pozitiven na mutacijo ALK (fuzijski gen EML4-ALK). Ta mutacija je prisotna pri treh do petih odstotkih ljudi z nedrobnoceličnim pljučnim rakom. To lahko na prvi pogled zveni kot majhno število, toda glede na veliko število ljudi z diagnozo pljučnega raka vsako leto v ZDA (ocenjeno na več kot 200.000 v letu 2017) je to število precej veliko.

Ali se ALK prestrukturiranje vidi le v pljučnem raku?

Ta fuzijski gen EML4-ALK najdemo tudi pri nekaterih ljudeh z nevroblastomom in anaplastičnim velikim celičnim limfomom.

Pojasnitev mutacij pri ljudeh z rakom

Zmedena in pomembna točka, ki jo je treba omeniti, je, da fuzijski gen EML4-ALK ni dedna mutacija, kot so mutacije BRCA1 in BRCA2 pri nekaterih ljudeh z rakom dojke (in nekaterimi drugimi vrstami raka). -ALK fuzijski gen ni bil rojen s celicami, ki so imele to mutacijo, in niso podedovale nagnjenosti, da bi imele to mutacijo od svojih staršev. Namesto tega je to pridobljena mutacija, ki se v nekaterih rakastih celicah razvije kot del razvoja raka.

Diagnoza

ALK mutacijo diagnosticiramo z molekularnim profiliranjem vzorca tumorja. Pri tem testiranju je pomembno, da dobimo ustrezno oskrbo s tkivom iz kirurgije pljučne biopsije ali pljučnega raka. Raziskovalci iščejo tudi načine, kako ugotoviti, ali je mutacija ALK prisotna, preden se opravi genetsko testiranje, ali pa bi lahko nadomestila genetsko testiranje. Nekaj ​​stvari, ki kažejo na prisotnost mutacije ALK, so:

• Bloodwork: Test, imenovan CEA (karcinoembrionski antigen), je pri ljudeh z ALK mutacijami ponavadi negativen.
• Radiologija: V eni študiji so se tumorji, pozitivni na ALK, zdeli trdni in niso imeli nečesa, kar se imenuje videz brušenega stekla. Nasprotno pa je 50 odstotkov tistih brez mutacije imelo radiološke študije z videzom mletih stekel.

Vendar je trenutno molekularno profiliranje (genetsko testiranje) še vedno najboljši test in je standard oskrbe.

Kdo je verjetno imel ALK mutacijo?

Vrste mutacij v pljučnih rakih se razlikujejo glede na vrsto pljučnega raka.Fuzijski geni EML4-ALK so daleč najpogostejši pri ljudeh z vrsto nedrobnoceličnega pljučnega raka, ki se imenuje pljučni adenokarcinom. V redkih primerih so ALK odkrili pri ljudeh s pljučnimi skvamoznimi celicami (druga vrsta nedrobnoceličnega pljučnega raka) in drobnoceličnim pljučnim rakom.

Obstajajo tudi nekateri ljudje, za katere je verjetneje, da imajo fuzijski gen ALK. To vključuje mlajše bolnike, ljudi, ki nikoli niso kadili (ali so zelo malo kadili), ženske in osebe z vzhodnoazijsko etnično pripadnostjo. V nedavni študiji je bilo ugotovljeno, da so se bolniki, mlajši od 40 let, pozitivno odzivali na fuzijski gen EML4-ALK skoraj 50 odstotkov časa (v nasprotju s 3 do 5 odstotki ljudi vseh starosti z rakom na pljučih).

Kdo mora biti testiran za ALK mutacijo (preureditev)?

Več organizacij je sodelovalo pri pripravi smernic o tem, kdo mora biti testiran za mutacijo ALK. Soglasje je bilo, da je treba vse bolnike z napredovalim adenokarcinom testirati tako na ALK kot na EGFR mutacije, ne glede na spol, kajenje, druge dejavnike tveganja in raso.

Ena od omejitev je, da imajo nekateri tumorji področja, ki se zdijo različni tipi pljučnega raka. Na primer, tkivo v enem delu biopsije je lahko videti kot adenokarcinom in tkivo v drugem delu vzorca biopsije je lahko videti kot drobnocelični rak pljuč.

Obstaja nekaj izjem, ki jih zdravniki lahko dajo tem smernicam. Na primer, testiranje se lahko priporoči za nekoga, ki še nikoli ni kadil, čeprav se zdi, da vrsta raka na pljučih ni adenokarcinom. Te smernice se bodo verjetno spremenile, ko se bo več naučili o teh mutacijah, in druge mutacije bodo odkrite in nadaljnje zdravljenje se bo razvilo.

Kako zdravimo ALK pozitiven pljučni rak?

Čeprav so bile prerazporeditve ALK pri raku pljuč odkrite leta 2007, je zdravljenje (zdaj štiri) za ljudi, ki imajo to mutacijo (in imajo tudi metastatski pljučni rak), že odobreno s strani FDA. Ta odobritev FDA - samo 4 leta po odkritju preureditve - je razburljiva sredi zdravljenja pljučnega raka, ki v zadnjih nekaj desetletjih ni bistveno povečalo preživetja.

Zgodovina inhibitorjev ALK

Začnimo z govorjenjem o prvem odobrenem zdravilu in nato govorimo o dodatnih zdravilih, ki so zdaj odobrena ali so v kliničnih preskušanjih za tiste z ALK preureditvami.

Kako deluje?

Zdravilo Xalkori (crizotinib) je inhibitor tirozin kinaze. V tem primeru se Xalkori veže na receptor za tirozin kinazo na površini celic pljučnega raka in zavira nenormalen protein ALK. To je lažje razumeti tako, da razmišljamo o receptorju za tirozin kinazo kot o ključavnici in o proteinu tirozin kinaze (ki ga tvori nenormalni gen) kot ključu. Ljudje z ALK mutacijo imajo nenormalni ključ. Ko je ključ vstavljen, se signali pošljejo v središče rasti, da se celice razdelijo brez ustavljanja. Zdravila, kot je Xalkori, delujejo tako, da blokirajo ključavnico - nekako, če ste napolnili ključavnico na vhodnih vratih z betonom. Ker ključ (nenormalna beljakovina) ne more vstopiti v ključavnico (se veže z receptorjem), signal za razdelitev in rast celice nikoli ne doseže kontrolne postaje in ustavi se delitev celice (rast tumorja).

Kako dobro deluje?

Študije so pokazale, da je zdravljenje z Xalkori povzroči povprečno preživetje brez napredovanja bolezni od 7 do 10 mesecev. Na zdravilo je približno 50 do 60% odzivnosti. To se morda ne zdi dramatično, še posebej, če ga primerjamo z zdravljenjem nekaterih drugih vrst raka, vendar je treba omeniti, da so ljudje v teh študijah že prejeli in neuspeli predhodni kemoterapiji, pričakovana stopnja odziva na nadaljnjo tradicionalno kemoterapijo pa bi bila le okoli 10% s povprečnim preživetje brez napredovanja bolezni približno 3 mesece.

Čeprav je odzivnost zdravila Xalkori boljša kot pri standardni kemoterapiji, študije niso pokazale, da Xalkori poveča splošno preživetje. Medtem ko je preživetje pomembno, je pomembna tudi kakovost življenja. Odložitev napredovanja raka verjetno zmanjša simptome, povezane z rakom, in dejansko so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Xalkori, manj simptomov, povezanih z njihovim pljučnim rakom (manj oteženega dihanja, bolečine v prsih in utrujenosti). stopnja preživetja, saj je bilo ljudem v tej študiji dovoljeno „prehoditi“ in uporabiti drugo zdravljenje, če so simptomi napredovali. Več ljudi je ustavilo kemoterapijo in prešlo na krizotinib, kot obratno.

Drugi inhibitorji ALK

Ker je bilo zdravilo Xalkori odobreno, so bila odobrena druga zdravila za zdravljenje ALK-pozitivnega pljučnega raka. Tej vključujejo:

• Zykadia (ceritinib)
• Alektinib (alencensa)

Poleg tega novo zdravilo za zdravljenje pljučnega raka, pozitivnega na ALK, Alunbrig (brigatnib) je bil odobren 28. aprila 2017. Novembra 2018 je bila droga Lobrena (loratinib) je bil odobren za ljudi, ki so se predhodno zdravili z drugimi zaviralci ALK, in ugotovljeno je bilo, da je učinkovit pri približno polovici ljudi, ki so postali odporni na druge droge v tem razredu. Mediana trajanja delovanja je bila 12,5 meseca.

Primerjava inhibitorjev ALK prve generacije in naslednje generacije

Trenutno se zdi, da alektinib zagotavlja daljše preživetje brez napredovanja kot krizotinib (25,7 mesecev proti 10,4 meseca) in ima manj stranskih učinkov, zato je lahko prva izbira boljša izbira. Poleg tega je v letu 2018 objavljena študija New England Journal of Medicine ugotovili, da je brigatinib boljši od crizotinibove prve linije. V tej študiji se je 71 odstotkov ljudi odzvalo na brigatinib v primerjavi zPri bolnikih s krizotinibom in brigatinibom je bilo 51% manjše tveganje za napredovanje in smrt. Glede na to je pomembno, da se pogovorite s svojim onkologom o tem, katera od teh zdravil bo verjetno najbolje delovala za vas.

Cilj: Nadzor ni zdravljenje

Pomembno je imeti v mislih, da inhibitorji tirozin kinaze niso zdravilo za pljučni rak, temveč nekaj, kar omogoča, da se tumor »drži pod nadzorom«, saj lahko zdravilo za sladkorno bolezen nadzoruje bolezen, vendar je ne ozdravi. Upamo, da se bo v prihodnosti rak pljuč, vsaj določenih vrst z določenimi mutacijami, lahko obravnaval kot druge kronične bolezni, kot je diabetes.

Odpornost

Žal, čeprav se več kot polovica ljudi dobro odziva na zdravljenje, se odpornost skoraj vedno razvije skozi čas in zdravilo izgubi učinkovitost. Za ljudi, ki razvijejo odpornost, še vedno obstajajo možnosti. Alectinibu je bila leta 2013 dodeljena prebojna oznaka za ljudi z ALK-pozitivnim pljučnim rakom, odpornim na krizotinib. Marca 2014 je FDA odobrila novo zdravilo - Zykadia (ceritinib). Začetni odziv je bil podoben kot pri zdravilu Xalkori. Poleg tega se je veliko ljudi, ki so razvili odpornost na Xalkori, odzvali na Zykado. Lorbrena je bila odobrena novembra 2018 za tiste, ki so razvili odpornost na druga zdravila v tem razredu. Nova zdravila se preučujejo v kliničnih preskušanjih za ljudi, ki razvijejo odpornost, in nekateri raziskovalci upajo, da se bodo bolniki v prihodnosti s temi zdravili lahko zdravili po zaporedju, ko se upor razvije.

Poleg tega se tumorji sčasoma pogosto spremenijo (razvijejo nove mutacije). Včasih lahko zdravilo, ki cilja na drugo zdravljivo mutacijo (kot je EGFR) deluje, čeprav tumor na začetku ni bil pozitiven za mutacijo EGFR. Upamo, da bomo v bližnji prihodnosti lahko zdravili pljučni rak - vsaj ta podtip - na skoraj enak način, kot zdravimo druge kronične bolezni.

Katera droga je najboljša?

Trenutno potekajo klinična preskušanja, ki poskušajo izvedeti več o tem, katero od štirih zdravil, ki so zdaj na voljo, najbolje deluje. Obstajajo nekateri dokazi, da lahko nova zdravila (tako z ALK preureditvami kot z drugimi mutacijami) bolje zdravijo metastaze v možgane. Zaradi prisotnosti krvno-možganske pregrade, niza tesno tkanih kapilar, ki preprečujejo vstop številnih toksinov (vključno s kemoterapijo in ciljno terapijo) v možgane, številna zdravila, ki jih trenutno imamo na voljo za zdravljenje pljučnega raka, niso učinkovita proti možganom metastaze. Za tiste, ki imajo le nekaj možganskih metastaz, stereotaktično radioterapijo možganov (SBRT) ali kibernetski nož, je ponudil možnost za zdravljenje teh, vendar je idealno, da bomo v prihodnosti imeli tudi zdravila, ki jih lahko bolje obravnavamo.

Previdnost pri dodatkih vitamina E

Osebe vedno opozarjamo, da jemljejo kakšne dodatke, medtem ko se zdravijo z rakom, ne da bi se prej pogovorili s svojim onkologom, in to je pomembno s krizotinibom (in morda z drugimi ciljnimi terapijami). Leta 2018 je bilo ugotovljeno, da lahko komponenta vitamina E, imenovana a-tokoferol, znatno vpliva na zdravljenje s krizotinibom. Vitamin E (ali vsaj ta komponenta) je zmanjšal aktivnost crizotiniba in tudi zaviral smrt rakavih celic zaradi crizotiniba. Zdi se, da velja le za a-tokoferol in ne za drugo komponento vitamina E, kot je y-tokoferol. Kljub temu imajo številni dodatki vitamina E in drugi vitaminski dodatki, ki vsebujejo vitamin E, pogosto a-tokoferol kot glavno sestavino.

Neželeni učinki zdravljenja

Kot pri mnogih zdravilih za raka, imajo zdravila, kot je Xalkori, neželene učinke. Na srečo so mnogi od njih veliko blažji od tistih, ki jih ljudje doživljajo med tradicionalno kemoterapijo. Najpogostejši simptomi, ki se pojavijo pri uporabi zdravila Xalkori, so težave z vidom, driska, slabost, težko dihanje in nenormalni testi delovanja jeter. Opazili so redki, vendar hudi neželeni učinek razvoj intersticijske pljučne bolezni, ki je lahko smrtna.

Neželeni učinki v zvezi z zdravilom brigatinib so nekoliko bolj zaskrbljujoči kot tisti, ki prejemajo krizotinib, in vključujejo zvišanje mišičnih in pankreatičnih encimov (vendar brez povečane pojavnosti bolečin v mišicah).

Prihodnost

ALK fuzijski gen je le ena od mnogih mutacij, prisotnih v celicah pljučnega raka. Upamo, da bodo, ko bodo ti bolje razumljeni, na voljo nova ciljna zdravljenja, ki ne bodo samo preprečevala odpornosti, temveč ciljala tudi na druge nenormalnosti (mutacije voznika) v rakastih celicah. V zvezi s crizotinibom se domneva, da lahko zdravilo pomaga tudi nekaterim ljudem, ki nimajo fuzijskega gena ALK, vendar imajo druge gene z nenormalno tirozin kinazo (kot je preureditev ROS1).

Končne pripombe

Da bi se zdravila uporabila za ciljne mutacije, kot je ALK, je treba ljudi z rakom pljuč testirati na mutacijo. Medtem ko smernice priporočajo testiranje za vse z napredovalim adenokarcinomom in uporaba te tehnologije narašča, je še vedno veliko ljudi, ki niso nikoli ponudili testa.

Za to je nekaj razlogov. Eden je, da je to zelo hitro spreminjajoče se področje medicine in noben zdravnik ne more biti na vrhu vsake nove ugotovitve. Postavite vprašanja. Naredite nekaj raziskav (ali imate prijatelja ali ljubljeno osebo, ki bo raziskala vaš tumor.) Razmislite o tem, da bi dobili drugo mnenje v centru za raka, ki vidi veliko bolnikov s pljučnim rakom.

Druga skrb so stroški. Novejša zdravila, ki se osredotočajo na nenormalnosti v rakavih celicah, imajo pogosto strmo ceno. Vendar pa so na voljo možnosti. Za tiste, ki nimajo zavarovanja, obstajajo vladni in zasebni programi, ki lahko pomagajo. Za tiste, ki imajo zavarovanje, lahko programi za pomoč pri plačilu prispevajo k kritju stroškov.V nekaterih primerih lahko proizvajalec zdravila ponudi zdravila po nižjih stroških. In kar je pomembno, kot udeleženec v kliničnem preskušanju so zdravila in obiski v pisarnah pogosto na voljo brezplačno.

Kot zadnjo opombo, ne glede na to, koliko se boste učili od vaše medicinske ekipe, ni ničesar podobnega zaslišanju ljudi, ki so bili tam in so prejeli zdravljenje, ki ga boste verjetno prejeli. Oglejte si podporne skupine za ljudi z rakom pljuč in vprašajte, ali ima kdo drug mutacijo ALK. Nekatere organizacije, kot je LUNGevity, imajo ujemajočo storitev (LUNGevity LifeLine), v kateri vas lahko celo primerjajo z nekom z rakom na pljučih, ki ima podoben tip in stopnjo tumorja.