Družine, nagnjene k raku: Li-Fraumeni sindrom

Li-Fraumeni sindrom ali LFS je genetsko stanje, ki posameznike predisponira za različne vrste raka. Osebe z anksioznimi poplavami pogosto razvijejo te vrste raka že v življenju, kot je značilno za splošno populacijo. Pri LFS je lahko tudi večje tveganje za nastanek drugega ali nadaljnjega raka.

Ta sindrom je bil prvič prepoznan v več družinah, ki so v zgodnjem življenju razvile veliko različnih vrst raka, zlasti sarkomov. Poleg tega so bili družinski člani bolj verjetno, da bodo v življenju imeli večkratne, nove in različne vrste raka. Frederick Li in Joseph Fraumeni, Jr, sta bila zdravnika, ki sta prvič poročala o teh ugotovitvah leta 1969, in tako je LFS dobila ime.

Zakaj višje tveganje za raka?

Ljudje z Li-Fraumeni sindromom imajo večje tveganje za nastanek raka, ker so podedovali tako imenovano mutacijo zarodne linije v pomembnem genu, imenovanem TP53.

Mutacija zarodne linije je genetska sprememba, ki se je pojavila v zarodni liniji staršev prizadetega posameznika - to pomeni, da se mutacija najprej pojavi v celicah v jajčnikih ali modih, ki povzročajo jajčece in spermo. Mutacije v teh celicah so edine vrste mutacij, ki se lahko prenesejo neposredno na potomce v času spočetja, ko se jajčeca in sperma sestanejo v obliko zigote.Tako bodo mutacije zarodne linije vplivale na vsako celico v telesu novega potomstva; v nasprotju s tem se somatske mutacije v nekem trenutku razvijejo nekje v posamezniku po ali veliko, veliko kasneje, in vplivajo na spremenljivo število celic v telesu.

Ključne mutacije zarodne linije v družinah z LFS so tiste, ki vplivajo na funkcijo gena TP53. V svetu raziskav raka je gen TP53 tako kritičen, da se je imenoval "varuh genoma".

TP53 je tumor-supresorski gen - to je gen, ki ščiti celico od enega koraka na poti do raka. Če ta gen mutira tako, da ne deluje tako, kot je predvideno, ali da se njegova funkcija močno zmanjša, lahko celica napreduje do raka, pogosto v kombinaciji z drugimi genetskimi spremembami. Testiranje za TP53 mutacije zarodne linije je bila prvič razvita leta 1990, ko je bila potrjena povezava med p53 in LFS. Od takrat je skoraj 250 mutacij po vsem svetu TP53 gena.

Mutacija v drugem genu, hCHK2, je bila povezana tudi z LFS, vendar je njen pomen nejasen. Gen hCHK2 je tumor supresorski gen, ki se aktivira kot odgovor na poškodbo DNA. Le majhno število družin nosi to mutacijo, prizadeti pa imajo podoben obseg malignomov kot tisti s mutacijami TP53.

Kako visoko je tveganje?

Ocenjeno je, da ima oseba, ki ima LFS, 50-odstotno možnost za razvoj raka do starosti 40 let in do 90-odstotne možnosti za starost 60 let. Če imate LFS, je vaše individualno tveganje deloma odvisno od ali ste samci ali ženske, ženske pa imajo na splošno večje tveganje kot moški.

Če pogledate življenjsko tveganje za nastanek raka pri moških in ženskah z LFS v starosti 50 let, se tveganje za razvoj raka razgradi na naslednji način: 93 odstotkov za ženske in 68 odstotkov za moške. Če se razvijejo rak, imajo ženske tudi rak v starejši starosti: v povprečju 29 let, pri moških pa 40 let.

Večje tveganje pri ženskah je v glavnem posledica zgodnjega nastanka raka na dojki, glede na študijo Mai in sodelavcev. Ti raziskovalci so tudi ugotovili, da je bil med ženskami, ki so imele pozitivne učinke na mutacije TP53, rak dojke daleč najpogostejša malignost. Kumulativna incidenca raka dojke je bila do starosti 60 let okrog 85 odstotkov. V isti študiji se je tveganje za raka na dojki znatno povečalo med 20. letom, kar potrjuje, da je presejalni test za raka dojke, ki se začne pri 20 letih, dobra praksa pri ženskah z ADS.

Ta stopnja tveganja za mutacije TP53 je primerljiva s tisto pri ženskah z mutacijami zarodnih celic v BRCA1 in BRCA2 - ti geni so postali pomembnejši s priljubljenim poročanjem o genetskem testiranju mutacij BRCA1 / 2 in preventivne mastektomije (s slavnimi osebami, kot je Angelina Jolie).

Kateri so osrednji raki?

Vsak rak se lahko razvije v vsakem posamezniku kadar koli. Vendar pa je znano, da imajo osebe z ADS zgodnje diagnoze raka in veliko življenjsko tveganje za več „osrednjih“ vrst raka, vključno z naslednjim:

• Osteosarkom- najpogostejša vrsta raka, ki se začne v kosteh
• Sarkomi mehkih tkiv- vrsta raka, ki se razvije iz nekaterih tkiv, kot so maščobe, mišice, živci, vlaknasta tkiva, krvne žile ali globoka kožna tkiva;
• Zgodnji pojav raka dojke
• Tumorji možganov
• Levkemija- rak krvotvornih celic
• Adrenalni kortikalni karcinom- rak nadledvične skorje, ki je zunanji sloj nadledvične žleze. Nadledvične žleze ležijo na ledvicah in igrajo pomembno vlogo pri različnih hormonskih funkcijah.

V raziskavi Kleihues iz leta 1997 je bil najpogosteje ugotovljen sarkom pri LFS osteosarkom, ki ustreza 12,6% primerov, sledijo možganski tumorji (12%) in sarkomi mehkih tkiv (11,6%). Med sarkomi mehkih tkiv so najpogosteje identificirani rabdomiosarkomi (RMS). Med drugimi manj pogostimi prijavljenimi sarkomi so fibrosarkomi (ki se ne štejejo več za resnično entiteto), atipične fibroksantome, leiomiosarkome, orbitalne liposarkome, sarkome vretenčnih celic in nediferencirane pleomorfne sarkome.

Hematološke neoplazme ali krvni rak (kot so akutna limfoblastna levkemija in Hodgkinov limfom) in adrenokortikalni karcinomi so se pojavili pri pogostosti 4,2 oziroma 3,6 odstotka.

Ker je bilo ugotovljenih več družin z genetskimi mutacijami, značilnimi za LFS, je bilo vpletenih veliko več rakov.

Spekter raka LFS se je razširil na melanom, pljuča, prebavni trakt, ščitnico, jajčnike in druge vrste raka.

Na podlagi tradicionalnih ocen se zdi, da je tveganje za razvoj sarkoma mehkega tkiva in raka možganov največje v otroštvu, medtem ko je lahko tveganje za osteosarkom največje v adolescenci, tveganje za rak dojk pa se znatno poveča okoli 20 let in se še naprej povečuje. odraslosti. Vendar se te statistike lahko spremenijo, saj se prakse testiranja za gene z nagnjenostjo k raku razvijajo.

Kako je določen Li-Fraumeni sindrom?

Za ta sindrom obstajajo različni kriteriji in definicije. Nekateri so bolj vključujoči kot drugi. Klasična LFS je najbolj restriktivna definicija, saj zahteva diagnozo sarkoma pred 45. letom, poznejše opredelitve, kot so Chomtarjevi kriteriji, pa so se skušale zmanjšati v razvoju znanstvenih spoznanj o tipih tumorjev in o starosti ob diagnozi.

Klasična merila LFS:

• Diagnosticiran vam je sarkom (vrsta raka, ki vključuje celice mišičnega / skeletnega / sklepnega / maščobnega izvora) pred starostjo 45 let t in
• Rojenca prve stopnje (staršev, brat ali sestra ali otrok) s katerim koli rakom, diagnosticiranim pred starostjo 45 let in
• Drugi sorodnik prve ali druge stopnje (vključuje tete, strici in še več) s katerim koli rakom, diagnosticiranim pred starostjo 45 let ali sarkomom pri kateri koli starosti.

Merila, podobna Li-Fraumeni (LFL):

• Merila LFL postavljajo širšo mrežo za druge vrste raka in vključujejo nekatere sorodnike, diagnosticirane po 45. letu starosti, in uporabljamo dve različni opredelitvi:
• Breščina definicija: Diagnosticira vam rak ali sarkom iz otroštva, možganski tumor ali adrenokortikalni karcinom, diagnosticiran pred starostjo 45 let in sorodniki prve ali druge stopnje s tipičnim Li-Fraumeni rakom (sarkom, rak dojke, možganski tumor, adrenokortikalni karcinom ali levkemija) v kateri koli starosti t in prvo ali drugo stopnjo s katerim koli rakom pred starostjo 60 let.
• Definicija jegulj: Imate 2 sorodnika prve ali druge stopnje z malignimi boleznimi, povezanimi z Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, možganski tumor, levkemija, adrenokortikalni tumor, melanom, rak prostate, rak trebušne slinavke).

Merila Chompret:

• Imate tumor v spektru tumorjev Li-Fraumeni (sarkom mehkega tkiva, osteosarkom, premenopavzalni rak dojke, možganski tumor, adrenokortikalni karcinom, levkemija ali bronhoalveolarni pljučni rak) pred starostjo 46 letinvsaj ena prva ali druga stopnja relativna s tumorjem Li-Fraumeni (razen raka dojke, če imate rak dojke) pred starostjo 56 let ali z več tumorjiali
• Imate več tumorjev (razen več tumorjev na prsih), od katerih 2 pripadata spektru tumorjev Li-Fraumeni in prvi je nastopil pred 46. letom starosti.ali
• Diagnosticiran je adrenokortikalni karcinom ali tumor žilnega pleksusa, ne glede na družinsko zgodovino.

Glede na pregled LFS, ki ga je izvedel Schneider in njegovi sodelavci, ima vsaj 70 odstotkov posameznikov, ki so bili klinično diagnosticirani (to je z uporabo definicij, kot so zgoraj), prepoznavno škodljivo mutacijo zarodne linije v genu za supresor tumorja TP53.

Zdravljenje raka

Če posameznik z LFS razvije raka, se priporoča rutinsko zdravljenje raka, razen raka dojke, pri katerem se priporoča mastektomija, ne pa lumpectomy, da bi zmanjšali tveganje za drugi rak dojke in se izognili tudi radioterapiji.

Pri osebah z lFS je priporočljivo, da se izogibajo radioterapiji, kadar je to mogoče, da bi omejili tveganje za sekundarne rakotvorne motnje, ki jih povzroči sevanje. Vendar pa se lahko zdravljenje, kadar je zdravljenje nujno potrebno za izboljšanje možnosti preživetja zaradi dane malignosti, uporablja po presoji zdravnika in bolnika.

Pregledovanje in nadzor

Vse več je poziv strokovnjakom, da oblikujejo soglasje o tem, kako je treba pregledati in skrbeti za družine z FLS. Na žalost, medtem ko se znanost hitro razvija, takšno soglasje na vseh področjih še ne obstaja.

Pogostost škodljivih TP53 mutacije v splošni populaciji niso znane, resnična pogostnost FLS pa ni znana. Ocene se gibljejo med 1 in 5.000 in 1 od 20.000. Ker je več družin podvrženih testiranju TP53, lahko dejanska razširjenost LFS postane jasnejša.

Obravnava tveganja za rak dojk

V Združenih državah Amerike nacionalne smernice za celovito mrežo raka (NCCN) priporočajo letno MR MRI za starost 20–29 let in letni MRI in mamografijo od 30 do 75 let. V Avstraliji nacionalne smernice priporočajo, da je treba ponuditi dvostransko mastektomijo, sicer se priporoča, da se MRI za dojke uporablja od 20 do 50 let. Schon in njegovi kolegi priporočajo, da je treba pri ženskah, ki nimajo raka, z mutacijo v skupini, ki jemlje raka, upoštevati možnost, da zmanjšajo tveganje dvostransko mastektomijo ali presejalne preglede dojk. TP53 gen.

Priporočila NCCN

Na podlagi ugotovitve, da se tveganje za raka dojke po drugem desetletju znatno poveča, so priporočila vključevala, da je treba dvostransko mastektomijo upoštevati pri starosti 20 let. manj kot 60 let.

• Zavest dojk, ki se začne pri 18 letih, s periodičnim, doslednim samopreizkusom dojk.
• Klinični pregled dojk, vsakih 6–12 mesecev, z začetkom 20. leta starosti
• Starost 20–29 let, letni pregled MRI s kontrastom
• Starost 30–75 let, letni MRI pregled kontrasta in mamografija z upoštevanjem Tomosynthesis
• Starost> 75 let, upravljanje je treba obravnavati na individualni osnovi.
• Pri ženskah z mutacijo TP53, ki se zdravijo zaradi raka dojke in ki niso imele dvostranske mastektomije, je treba presejalni pregled z MRI in mamografijo na leto nadaljevati, kot je opisano zgoraj.
• Ko se razpravlja o možnosti mastektomije, ki zmanjšuje tveganje, mora obstajati nasvet glede stopnje zaščite, stopnje tveganja za raka, specifične za starost, možnosti obnove in konkurenčnih tveganj drugih vrst raka. V takšne razprave je treba vključiti psihosocialne, socialne in kakovostne vidike mastektomije, ki zmanjšuje tveganje.

Obravnavanje drugega tveganja za raka

Priporočila NCCN

• Celovit fizični pregled, vključno z nevrološkimi pregledi z visokim indeksom suma na redke rake in drugi maligni bolezni pri preživelih raka vsakih 6–12 mesecev.
• Kolonoskopija in zgornja endoskopija vsake 2–5 let, ki se začne pri starosti 25 let ali 5 let pred najzgodnejšim znanim rakom debelega črevesa v družini (kar nastopi prej).
• Letni dermatološki pregled, ki se začne pri 18 letih.
• Letni MRI celotnega telesa
• Letni možganski MR se lahko izvede kot del celotnega MRI ali kot ločen pregled.

Druge oblike pregledov in nadzora

Izvedena je bila pilotna raziskava pozitronske emisijske tomografije (FDG-PET) / CT skeniranja pri odraslih z LFS, ki je odkrila tumorje pri treh od 15 posameznikov. Ti PET-CT pregledi, čeprav so odlični za iskanje določenih tumorjev, prav tako povečajo izpostavljenost sevanju vsakič, ko se opravijo, zato je bila ta metoda skeniranja ustavljena in se je preusmerila na celotno telo MRI za odrasle. TP53 škodljivih variant.

Več raziskovalnih skupin je začelo uporabljati intenzivni program presejanja, vključno s hitrim MRI celotnega telesa, možganskim MRI, ultrazvočnim pregledom trebuha in laboratorijskimi testi za delovanje skorje nadledvične žleze. Tovrstni program nadzora lahko izboljša preživetje ljudi z lFS z odkrivanjem tumorjev, preden se pojavijo kakršni koli simptomi, vendar je potrebnih več študij, da se pokaže, da ta režim deluje pri odraslih in otrocih z ADS.

Posamezniki z anketiranimi osebami so bili vprašani o njihovem odnosu do nadzora nad rakom, in večina se zdi, da verjamejo v vrednost nadzora za odkrivanje tumorjev v zgodnji fazi. Poročali so tudi o občutku nadzora in varnosti, povezanega z udeležbo v rednem programu nadzora

Testiranje otrok za mutacije TP53

Otroke in mladostnike je mogoče preskusiti z značilnimi mutacijami LFS, vendar so se pojavili pomisleki o možnih tveganjih, koristih in omejitvah tega, vključno s pomanjkanjem dokazanih strategij za nadzor ali preprečevanje ter pomisleki glede stigmatizacije in diskriminacije.

Priporočljivo je, da se za posameznike, mlajše od 18 let, testira TP53 patogenih variant je treba izvesti v okviru programa, ki zagotavlja tako predtestne kot tudi post-testne informacije in svetovanje.

• Deliti
• Flip
• E-naslov
• Besedilo

Ali je bila ta stran v pomoč? Hvala za povratne informacije! Kaj vas skrbi? Viri članka

• Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Osnovni nadzor pri Li-Fraumeni sindromu z uporabo magnetne resonance celotnega telesa: meta-analiza objavljeno na spletu 3. avgust 2017. JAMA Oncol.
• Sindrom Correa H. Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-88.
• Katherine Schon in Marc Tischkowitz. Klinične posledice mutacij zarodne linije pri raku dojke: TP53. Rak dojke Res zdraviti. 2018; 167(2): 417–423.
• Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Tveganja prvih in naslednjih rakov med njimi TP53 nosilci mutacij v kohorti NCI LFS. Rak. 2016;122(23):3673-3681.
• Smernice klinične prakse NCCN v onkologiji 1.2018 - 3. oktober 2017: Genetska / družinska ocena visokega tveganja: dojke in jajčniki. Smernice za klinično prakso NCCN:
• Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 različica meril Chompret za sindrom Li Fraumeni. J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.