Tekoče biopsije za pljučni rak

* 1. junija 2016 je FDA odobrila test tekoče biopsije za odkrivanje mutacij EGFR pri ljudeh z nedrobnoceličnim pljučnim rakom. To je prvi "krvni test", odobren za ocenjevanje in zdravljenje pljučnega raka.

Kaj je tekoča biopsija? Vaš onkolog je morda omenil to novo metodo ocenjevanja pljučnega raka ali ste morda slišali za to tehniko, medtem ko raziskovate svoj rak na spletu. Kakšen je to postopek, kdaj se lahko izvede, kakšne so prednosti in slabosti, in kje smo usmerjeni s tem vidikom precizne medicine za rak na pljučih?

Kaj je tekoča biopsija?

Morda ste seznanjeni z običajnimi biopsijami pljučnega raka. Za diagnosticiranje pljučnega raka se na nek način dobi vzorec tumorja. Potem, ko se zdravljenje nadaljuje, bodo morda potrebne nadaljnje biopsije, da se ugotovi, ali se je tumor »razvil«, to je, če je razvil nove mutacije, zaradi katerih je odporna na trenutno zdravljenje.

Ali ne bi bilo lepo, če bi te tradicionalne biopsije (vsaj nekatere) lahko nadomestili s preprostim krvnim testom? Za pljučni rak, vsaj za spremljanje nekaterih ljudi s specifičnim molekularnim profilom, ta želja postaja resničnost.

Ne vemo veliko, ko gre za potencial tekočih biopsij za spremljanje diagnostike in zdravljenja pljučnega raka, vendar bomo delili nekaj, kar vemo danes.

Trenutno v Združenih državah velja, da so vse tekoče biopsije preučevane za diagnosticiranje in obvladovanje pljučnega raka in se ne smejo uporabljati same za usmerjanje diagnoze ali spremljanja te vrste raka.

Vrste tekočih biopsij

Kako bi lahko kri pomagala spremljati rak? Kako celice pridejo tja? Pomembno je, da začnemo govoriti o tem, kaj natančno zdravniki iščejo v vzorcu tekoče biopsije (krvi) nekoga z rakom. Vemo, da se tumorske celice in pogosteje tumorske celice pogosto odcepijo od tumorja in vstopijo v krvni obtok. To ne pomeni, da je tumor metastatski in da se lahko v krvi pojavijo tudi fragmenti rakavih celic celo v zgodnjih fazah raka. V dosedanjih raziskavah so znanstveniki iskali eno od naslednjih:

• Cirkulacijske tumorske celice (CTCs) - To se nanaša na tumorske celice, ki jih lahko najdemo v krvnem obtoku nekaterih ljudi z rakom. Doslej so CTC-ji pomembnejši pri raku razen pljučnega raka na drobno celicah in se uporabljajo predvsem za določanje. t prognozo teh rakov. Obstajajo nekateri dokazi, da lahko CTCs pomagajo pri rakavih obolenjih pri malih celicah, v eni študiji pa je imelo 85% bolnikov z rakom na pljučnih celicah CTC. Zdi se, da je ocena teh CTC pri bolnikih z rakom na drobnoceličnem pljučnem raku napovedala splošno preživetje.
• Brezcelična (krožeča) tumorska DNA (ctDNA) - Za razliko od celih tumorskih celic, ki so manj pogosto najdene v krvi, se lahko ti vzorci zaznajo fragmente tumorskih celic, ki so se odlomile od tumorja in se izločijo v krvni obtok. Do tega lahko pride bodisi s primarnim tumorjem bodisi z metastatskimi tumorji. Ta ctDNA je bila ugotovljena v eni študiji, da je bila prisotna pri 82 odstotkih bolnikov z rakom, ki imajo ne-možganske solidne tumorje. Ugotovljeno je bilo v tumorjih vseh stopenj, vendar je bilo bolj verjetno, da so ga našli pri višjih stopnjah raka.

• Tumor RNA v trombocitih - Verjetno ste manj slišali o tumorski RNA v trombocitih kot o CTC in ctDNA, vendar je to še eno zanimivo področje pod naslovom tekoče biopsije. Trombociti so znani po svoji zmožnosti, da prevzamejo RNA iz tumorjev in imajo lahko vlogo pri širjenju raka.

Doslej je bila odobritev FDA podana le za uporabo CTC kot merilo za oceno prognoze (in sedaj ctDNA za odkrivanje mutacij EGFR), vendar pa bo uporaba ctDNA in tumorske RNA v trombocitih verjetno zagotovila več pomoči pri spremljanju raka, ko bo čas potekal na.

Tekoča biopsija v primerjavi s konvencionalno biopsijo tkiv - zakaj vznemirjenje in kaj bi lahko izgledalo?

Morda se sprašujete, zakaj je v zraku toliko razburjenja nad možnostjo sledenja nekaterih vrst raka s tekočimi biopsijami. V nadaljevanju bomo našteli nekatere možne prednosti in slabosti, vendar najprej primerjamo primer, kako bi lahko spremljali in zdravili pljučni rak z in brez uporabe teh biopsij.

Kako bi lahko sprememba obvladovanja pljučnega raka pri diagnozi?

Predstavljajte si, da ste na novo diagnosticirani z nedrobnoceličnim rakom pljuč. Običajno je diagnoza postavljena z uporabo običajnih biopsij pljučnega raka s tkivom:

• Biopsija igle
• Endobronhialni ultrazvok in biopsija (igla, vstavljena v tumor skozi bronhialno cev med bronhoskopijo)
• Odprta biopsija pljuč (bodisi torakoskopija, pri kateri se osvetljeni instrument vstavi skozi majhne luknje v prsih ali torakotomija, ki vključuje zarez skozi prsno steno za dostop do pljuč)

Te trenutne tehnike biopsije nosijo tveganje okužbe, krvavitve, kolapsa pljuč (pnevmotoraks) in seveda bolečine.

Ko je tkivo pridobljeno, ga pošljejo patologu pod mikroskop in tudi za posebne teste, ki iščejo specifične genetske nepravilnosti v tumorskih celicah. To gensko (ali molekularno) profiliranje pogosto traja več tednov (pogosto pet do šest), preden so na voljo rezultati. Če se ugotovi genetska nepravilnost (kot je mutacija EGFR), lahko zdravljenje začnemo s ciljnim zdravilom, kot je zaviralec tirozin kinaze Tarceva (erlotinib).

Z metodo tekoče biopsije, namesto da bi naredili invazivno biopsijo, kot je biopsija igle, da bi dobili tkivo za profiliranje genov (posebej testiranje genskih mutacij za dve mutaciji, za katere lahko test testira), bi lahko naredili preprosto odvzem krvi - veliko manj invazivni test. In namesto čakanja tednov za rezultate, bi lahko hitra genotipizacija plazme dala rezultate v približno treh dneh. Torej bi lahko imeli bolniki z mutacijo EGFR v času diagnoze mutacijo odkrito ne le z veliko manj invazivnim testom, temveč bi se lahko začeli s terapijo za obravnavo te mutacije v samo nekaj dneh. (Tehnologije še nimamo, da bi "našli" druge genetske nepravilnosti, kot so preureditve ALK in preureditve ROS1.)

Kako bi lahko spremljali spremembo pljučnega raka?

Še bolj razburljivo je morda možnost uporabe tekočih biopsij za spremljanje ljudi, ki se že zdravijo z zdravili, usmerjenimi na mutacijo EGFR.

V tem času, ko nekdo začne zdravljenje z zaviralcem EGFR, kot je Tarceva, se spremlja potek njihove bolezni s periodičnimi CT skeniranjami za opazovanje rasti tumorja. Vemo, da bo skoraj vsak tumor pravočasno razvil odpornost na te droge, vendar se to časovno obdobje med posamezniki zelo razlikuje. Kako lahko veste, kdaj je prišel ta čas? Tradicionalno se naučimo, da se je pri tumorju razvila odpornost, ko skeniranje (kot je CT ali PET skeniranje) kaže, da je tumor ponovno začel rasti. Večino časa (razen če simptomi kažejo na poslabšanje raka) se pacienti naučijo, da je njihovo zdravljenje prenehalo delovati, ko prejmejo rezultate pregleda, ki kaže, da se tumor znova povečuje.

Takrat se je zdravilo ustavilo in ljudje se spet soočajo z drugo biopsijo, da bi ovrednotili tumor, da bi našli spremembe, ki so ga naredile odporne. Kot je navedeno zgoraj, običajne biopsije pljuč nosijo tveganje bolj invazivnega postopka, in spet so potrebni tedni brez zdravljenja, da bi poznali rezultate in razumeli, kam greste.

V nasprotju s tem, ko se tekoča biopsija opravlja občasno, bi lahko zdravniki znali veliko prej povedati, če je tumor postal odporen na zdravila. V raziskavah so ugotovili, da se te spremembe pojavljajo v cTDNA že dolgo pred spremembami, ki so povezane z odpornostjo na CT. V tem obdobju - med tem, ko krvni test pokaže odpornost in ga najdemo na CT-ju - bi ljudje uporabljali zdravilo, ki ni več učinkovito in se spopadalo s stranskimi učinki zdravila, ki ni potrebno. Pomeni tudi daljše obdobje, preden se lahko preklopi na učinkovito terapijo.

Z rezultati tekoče biopsije, ki kažejo odpornost, je mogoče ovrednotiti vzorec tumorja (iz tekoče biopsije) in bolnika nato spremeniti v zdravilo naslednje generacije, ki je usmerjeno na gensko mutacijo ali morda drugo vrsto terapije, kot je kemoterapija ali imunoterapija.

Heterogenost tumorjev in tekoče biopsije

Druga možna prednost, ki bi jo lahko imela tekoča biopsija v primerjavi s konvencionalno biopsijo pljučnega raka, je povezana s tumorsko heterogenostjo. Vemo, da so pljučni raki heterogeni, kar pomeni, da so lahko različni deli tumorja (in zlasti različni tumorji, kot je primarni tumor in metastaze) nekoliko drugačni v svojih molekularnih značilnostih. Na primer, mutacija, prisotna v rakavih celicah v enem delu tumorja, morda ni prisotna v celicah v drugem delu tumorja. Da bi to razumeli, je koristno vedeti, da se rak neprestano spreminja, razvija nove značilnosti in mutacije.

Običajna biopsija je omejena s tem, da vzorci samo eno specifično območje tkiva. V nasprotju s tem je verjetno, da bo tekoča biopsija odražala značilnosti celotnega tumorja.To smo že opazili v študijah, v katerih je mogoče s pomočjo tekoče biopsije, ki bi jo sicer zamudili na tkivni biopsiji, zaznati mutacijo voznika.

Prednosti tekoče biopsije nad običajno biopsijo

Da bi resnično razumeli navdušenje, pa tudi morebitne omejitve vzorčenja tekoče biopsije, lahko pomagamo našteti nekatere možne prednosti in slabosti postopka.

• Rezultati tekoče biopsije so bližje "realnemu času". Z drugimi besedami, lahko omogočijo zgodnejšo oceno učinkovitosti in odpornosti tumorja med zdravljenjem. Ko se opravi biopsija tkiva, je za rezultat molekularnega profiliranja (profiliranja gena) na tumorja običajno potrebnih več tednov (pogosto pet do šest), testiranje genskih mutacij na vzorcu tekoče biopsije pa traja le okoli tri dni. To je čas, v katerem je mogoče uporabiti posebno zdravljenje ali med katerim bi lahko uporabili ciljno zdravilo naslednje generacije, če se ugotovi, da je tumor odporen.
• Sam postopek tekoče biopsije je hitrejši od običajne biopsije.
• Tekoče biopsije so manj invazivne.
• Nekateri tumorji so na območjih, ki so težko dostopna, da se opravi konvencionalna biopsija tkiva.
• Nekateri tumorji in metastaze niso idealni vzorci za gensko profiliranje - na primer, kostne metastaze
• Tekoče biopsije omogočajo heterogenost tumorja. Kot je navedeno zgoraj, je večina tumorjev heterogena. Tekoča biopsija lahko daje vzorce, ki bolj verjetno predstavljajo tumor kot celoto, v nasprotju s konvencionalnim vzorcem biopsije, ki bi bil reprezentativen samo za celice v tem določenem delu tumorja.
• Verjetno so tehnike tekoče biopsije na koncu cenejše od običajnih biopsij.
• Tekoče biopsije imajo manjše tveganje za zaplete kot pri običajnih biopsijskih tehnikah, kot so tveganje za okužbo, krvavitev in kolaps pljuč (pnevmotoraks). (in posledice zamud lahko pomenijo napredovanje tumorja).
• Tekoče biopsije so manj boleče.
• Če je treba biopsijo ponoviti zaradi nezadostnega tkiva, je veliko lažje ponoviti odvzem krvi kot ponoviti običajno biopsijo.
• Razvoj znanosti o raku. Z opazovanjem rezultatov tekočih biopsij, opravljenih pogosteje v daljšem časovnem obdobju, lahko raziskovalci izvejo več o tem, kako se genetsko spreminjajo tumorji skozi čas.
• Tekoče biopsije lahko povzročijo mutacije, ki so zamudili pri vzorčenju tkiva.
• Tekoče biopsije - če prej odkrijejo odpornost - bi lahko pomagale prihraniti nepotrebno zdravljenje (in kakršne koli neželene učinke, ki so povezani s tem zdravljenjem), ob tem pa povečali čas, ki ga nekdo uporablja za učinkovito zdravljenje.
• Tekoče biopsije bi teoretično lahko zmanjšale količino sevanja zaradi trenutne potrebe po pogostih pregledih za spremljanje napredka.

Pomanjkljivosti tekoče biopsije

Trenutno se lahko veliko naučimo o tekočih biopsijah. Trenutno so omejene le na odkrivanje genskih mutacij, kot so tiste v EGFR (čeprav se govori, da se lahko kmalu uporabijo za odkrivanje translokacij in drugih sprememb.) vrste pljučnega raka, kroženje rakavih celic ali rakaste DNK se pojavlja le pri sorazmerno majhnem deležu pljučnega raka in je odvisno od vrste in stopnje raka. Negativni rezultat tekoče biopsije ne pomeni, da rak v telesu ni prisoten.

Trenutni status tekočih biopsij za pljučni rak

Tekoče biopsije se uporabljajo predvsem za raziskave v Združenih državah, čeprav jih nekateri onkologi uporabljajo za odkrivanje ali spremljanje bolnikov z mutacijami EGFR. S tem je bil 1. junija 2016 odobren test tekoče biopsije - prvi test te vrste za rak na pljučih - za ovrednotenje mutacij EGFR pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč.

Vsaj en večji center za raka zdaj ponuja test skupaj s hitro genotipizacijo plazme za vse bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim rakom bodisi v času diagnoze bodisi po ponovitvi / ponovitvi pljučnega raka.

V Evropi se trenutno uporabljajo za ljudi z nedrobnoceličnim rakom pljuč, da bi ocenili mutacije EGFR in so potrebni za določitev, ali so ljudje kandidati za zdravljenje z inhibitorjem tirozin kinaze.

Kaj nas zadržuje?

Pri učenju o tekočih biopsijah je lahko zmedeno, zakaj ta tehnika še ni široko razširjena. Zaenkrat še ne vemo, kako dobro bodo tekoče biopsije izpolnile dve zahtevi: natančnost in zanesljivost. Ugotoviti je treba, da lahko tekoče biopsije zagotovijo enake informacije (ali boljše) kot biopsije tkiv in dosledno zagotavljajo te informacije.

Prihodnost

Težko je natančno vedeti, kakšen je potencial tekočih biopsij na tej stopnji raziskave, saj so tako nove. Sčasoma je upanje, da bo tehnika pomagala ne le pri ocenjevanju prognoze in spremljanja odpornosti, temveč tudi kot orodje za odkrivanje raka - čeprav je to še vedno daleč. Tako ali drugače je zanimiv vidik raziskav raka v dobi natančne medicine.