Zakaj je tako težko narediti cepivo proti HIV?

Zgodovino razvoja cepiva proti virusu HIV so zaznamovali številni zastoji in razočaranja, pri čemer je vsak očiten "preboj" predstavljal še več izzivov in ovir, ki jih je treba premagati. Pogosto se zdi, da raziskovalci vzamejo en korak naprej, nepredvidena ovira pa jih vrne za en ali celo dva koraka.

Na nek način je to poštena ocena, glede na to, da še nismo videli uspešnega kandidata za cepivo. Po drugi strani pa so znanstveniki v zadnjih letih dejansko naredili ogromne korake, pridobili so boljši vpogled v kompleksno dinamiko okužbe s HIV in odziv telesa na to okužbo. Tako napredujejo, da nekateri zdaj verjamejo, da je cepivo mogoče v naslednjih 15 letih (med njimi tudi Nobelov nagrajenec in soupraviteljica HIV-a Françoise Barré-Sinoussi).

Ali bo takšno cepivo cenovno dostopno, varno in enostavno za uporabo in distribucijo svetovnemu prebivalstvu, je treba še videti. Toda zagotovo vemo, da bo treba rešiti številne ključne ovire, če bo kateri koli tak kandidat kdajkoli presegel fazo dokazovanja.

3 načinov, kako HIV ovira prizadevanja za cepivo

Z najbolj temeljnega stališča so prizadevanja za razvoj cepiva proti HIV ovirala genska raznolikost samega virusa.Cikel replikacije virusa HIV ni samo hiter (nekaj več kot 24 ur), ampak je nagnjen k pogostim napakam, ki proizvajajo mutirane kopije samega sebe, ki se rekombinirajo v nove seve, ko se virus prenaša z osebe na osebo. Razvijanje enotnega cepiva, ki bi lahko izkoreninilo več kot 60 dominantnih sevov, kot tudi množica rekombinantnih sevov - in na svetovni ravni - postajajo vse bolj zahtevna, kadar običajna cepiva ščitijo le pred omejenim številom virusnih sevov.

Drugič, boj proti virusu HIV zahteva močan odziv imunskega sistema in to ponovno, kadar sistemi ne uspejo. Tradicionalno, specializirane bele krvne celice, imenovane T-celice CD4, sprožijo odziv s signaliziranjem celic morilca na mesto okužbe. Ironično, to so same celice, ki jih HIV cilja za okužbo. S tem HIV ovira sposobnost telesa, da se brani, saj je populacija CD4 sistematično izčrpana, kar povzroči morebitno razgradnjo obrambe, imenovano imunska izčrpanost.

Končno, izkoreninjenje virusa HIV ovira zmožnost virusa, da se skrije pred imunsko zaščito telesa. Kmalu po okužbi, medtem ko drugi HIV prosto kroži v krvnem obtoku, se podskupina virusa (imenovana provirus) vgrajuje v skrita celična svetišča (imenovana latentni rezervoarji). Ko pridejo v te celice, je HIV zaščiten pred odkrivanjem. Namesto da okužijo in ubijejo gostiteljsko celico, se latentni HIV enostavno razdeli poleg gostitelja s svojim genskim materialom. To pomeni, da tudi če je prosti krožni HIV izkoreninjen, je "skrit" virus potencial za reaktivnost in začetek ponovne okužbe.

Ovire za premagovanje

V zadnjih letih je postalo jasno, da bo premagovanje teh ovir zahtevalo večplastno strategijo in da enoten pristop verjetno ne bo dosegel ciljev, potrebnih za razvoj sterilizirajočega cepiva.

Glavne sestavine te strategije bi zato morale obravnavati:

• načine za nevtralizacijo množice genetskih sevov HIV
• načine za sprožitev ustreznega imunskega odziva, potrebnega za zaščito
• načinov za ohranjanje celovitosti imunskega sistema
• načine za čiščenje in ubijanje latentnih virusov

Na mnogih od teh predlaganih strategij je bil dosežen napredek z različnimi stopnjami učinkovitosti in uspeha ter ga je mogoče v grobem opredeliti na naslednji način:

Spodbujanje "široko nevtralizirajočega" imunskega odziva

Med ljudmi, ki živijo z virusom HIV, obstaja podskupina posameznikov, ki so znani kot elitni kontrolorji (EC), za katere se zdi, da imajo naravno odpornost na HIV. V zadnjih letih so znanstveniki začeli ugotavljati specifične genetske mutacije, za katere menijo, da jih dajejo temu naravnemu, zaščitnemu odzivu. Med njimi je podskupina specializiranih obrambnih proteinov, znanih kot široko nevtralizirajoča protitelesa (ali bNAbs).

Protitelesa branijo telo pred določenim povzročiteljem bolezni (patogenom). Večina je ne široko nevtralizirajočih protiteles, kar pomeni, da ubijajo le enega ali več vrst patogenov. Nasprotno imajo bNAbs zmožnost ubiti širok spekter variant virusa HIV - do 90% v nekaterih primerih - in s tem omejiti sposobnost virusa, da okuži in širi.

Do danes znanstveniki še niso določili učinkovitih sredstev za sprožitev odziva bNAb na ravni, na katerih se lahko štejejo za zaščitne, in da bi takšen odziv verjetno trajal mesece ali celo leta. Še bolj zapletene zadeve je dejstvo, da še ne vemo, ali je stimulacija teh bNAbs lahko škodljiva - ali lahko delujejo proti lastnim telesnim telesom in izničijo kakršno koli koristno zdravljenje.

Glede na to se veliko pozornosti posveča neposredni inokulaciji bNAbs v ljudi z ugotovljeno okužbo s HIV. Ena taka bNAb, znana kot 3BNC117, se ne zdi samo, da blokira okužbo novih celic, ampak tudi očisti celice, okužene s HIV. Takšen pristop bi lahko nekega dne omogočil alternativni ali dopolnilni pristop k zdravljenju za ljudi, ki so že okuženi z virusom.

Vzdrževanje ali obnavljanje imunske integritete

Tudi če bi znanstveniki lahko učinkovito spodbudili proizvodnjo bnAbs, bi to verjetno zahtevalo močan imunski odziv. To velja za velik izziv, saj HIV sam povzroča zmanjšanje imunskega sistema tako, da aktivno ubija "pomožne" CD4 T-celice.

Poleg tega sposobnost telesa za boj proti virusu HIV s tako imenovanimi "morilčevimi" CD8 T-celicami postopoma izgine sčasoma, ko telo doživlja imunsko izčrpanost. Med kronično okužbo se bo imunski sistem nenehno uravnaval, da bi zagotovil, da ni preveč stimuliran (povzroča avtoimunske bolezni) ali da je podcenjen (omogočanje širjenja patogenov).

Zlasti med dolgotrajno okužbo s HIV lahko pride do dezaktivacije, ker se celice CD4 postopoma izničijo in telo postane manj sposobno identificirati patogen (stanje, podobno kot pri bolnikih z rakom). Ko se to zgodi, imunski sistem nenamerno "zavira" ustrezen odziv, zaradi česar je vse manj sposoben braniti sebe.

Znanstveniki na Univerzi Emory so začeli raziskovati uporabo kloniranih protiteles ipilimumab, ki lahko "sprostijo zavore" in ponovno oživijo proizvodnjo CD8 T-celic.

Ena od najbolj navdušeno prejetih raziskav, ki so trenutno v preskušanjih primatov, vključuje uporabo invalida "lupine" skupnega herpes virusa, imenovanega CMV, v katerega so vstavljeni fragmenti SIV, ki ne povzročajo bolezni (različica virusa virusa HIV). Ko so subjekti inokulirani z gensko spremenjenim CMV, se je telo odzvalo na "mock" okužbo s pospeševanjem proizvodnje CD8 T-celic, da bi se borili proti temu, kar verjamejo v to, za kar menijo, da je SIV.

Model CMV je še posebej privlačen zaradi dejstva, da se virus herpesa ne izloča iz telesa, kot je virus prehlada, ampak se še naprej reproducira. Ali to pomeni dolgoročno imunsko zaščito, je treba še določiti, vendar zagotavlja prepričljiv dokaz o konceptu.

Čiščenje in ubijanje latentnega virusa HIV

Ena od največjih ovir za razvoj cepiva proti virusu HIV je hitrost, s katero lahko virus vzpostavi latentne rezervoarje, da bi se izognili imunskemu odkrivanju. Menijo, da se to lahko zgodi v štirih urah v primeru prenosa analnega seksa - ki se hitro premika od mesta okužbe do bezgavk - do štirih dni pri drugih vrstah spolnega ali ne-spolnega prenosa.

Do sedaj še nismo povsem prepričani, da je obseg ali velik obseg teh rezervoarjev prav tako neučinkovit ali da ne morejo vplivati ​​na virusni odziv (tj. Vrnitev virusa) pri tistih, ki so verjeli, da so okuženi.

Nekatere izmed najbolj agresivnih raziskav danes vključujejo tako imenovano "kick-kill" strategijo, ki uporablja stimulativna sredstva, ki lahko "skrijejo" latentni HIV iz skrivanja in tako omogočijo sekundarnemu agentu ali strategiji, da "ubije" novo izpostavljeni virus.

V zvezi s tem so znanstveniki dosegli nekaj uspeha pri uporabi zdravil, imenovanih inhibitorji HDAC, ki se tradicionalno uporabljajo za zdravljenje epilepsije in motenj razpoloženja. Čeprav so študije pokazale, da so novejša zdravila HDAC sposobna "prebuditi" mirujoči virus, nobeden še ni uspel očistiti rezervoarjev ali celo zmanjšati njihove velikosti. Upanje se trenutno pripisuje kombinirani uporabi HDAC in drugih novih zdravilnih učinkovin (vključno s PEP005, ki se uporablja za zdravljenje vrste kožnega raka, povezanega s soncem).

Bolj problematično pa je dejstvo, da lahko inhibitorji HDAC potencialno povzročijo toksičnost in supresijo imunskih odzivov. Kot rezultat, znanstveniki gledajo tudi na razred zdravil, imenovanih agonisti TLA, ki se zdi, da lahko spodbudijo imunski odziv, namesto da bi "skrival" virus iz skrivanja. Zgodnje študije primatov so bile obetavne, ne le z merljivim zmanjšanjem latentnih rezervoarjev, temveč tudi z znatnim povečanjem aktivacije celic CD8 "morilca".