Anacetrapib za povečanje HDL-novega upanja za inhibitorje CETP?

Sredi leta 2017 je družba Merck objavila pozitivne rezultate z raziskavo REVEAL, ki je ključna študija rezultatov preiskovanega zdravila anacetrapib. Anacetrapib je zasnovan za povečanje ravni HDL holesterola ("dobrega" holesterola). Merckovo sporočilo za javnost je navedlo, da je anacetrapib, ko je bil dodan zdravljenju s statini, pomembno zmanjšal pojavnost srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, ki so imeli povišano tveganje za bolezni srca.

Objava je bila za večino kardiologov velika presenečenje.

Zakaj presenečenje?

Anacetrapib je zaviralec beljakovin za prenos holesterola v estrih (CETP), razred zdravil, ki je posebej zasnovan tako, da močno poveča koncentracijo HDL holesterola v krvi. Ker so povišane ravni HDL holesterola že dolgo povezane z zmanjšanim srčno-žilnim tveganjem, so strokovnjaki že dolgo verjeli, da se zdravila, ki zavirajo CETP, izkažejo za zelo koristne pri ljudeh, pri katerih je srčno-žilno tveganje veliko.

V skladu s tem so od devetdesetih let različna farmacevtska podjetja porabila milijarde dolarjev za razvoj in testiranje več zaviralcev CETP. Kardiovaskularni strokovnjaki in investitorji so bili skoraj soglasno mnenja, da bi vsaj nekateri od zaviralcev CETP postali uspešniki.

Ni se tako izkazalo. Dejstvo je, da so bili zaviralci CETP že več let pred napovedjo podjetja Merck leta 2017 splošno priznani kot eden najbolj dragih "bankrotov" v farmacevtski zgodovini.

Tudi z Merckovo predhodno izjavo o uspehu z anacetrapibom mnogi strokovnjaki ostajajo skeptični, da bodo inhibitorji CETP na splošno ali zlasti anacetrapib pozitivno vplivali na življenje ljudi ali na dobiček vseh zdravil.

Kratka zgodovina inhibitorjev CETP

Inhibicija encima CETP je postala privlačna tarča za izdelovalce zdravil v devetdesetih letih, ko je bilo ugotovljeno, da imajo glodalci, ki nimajo CETP, visoke ravni HDL in odpornost na aterosklerozo.

Kmalu zatem (ko so jih raziskovalci začeli iskati) je bilo ugotovljenih tudi več ljudi, ki so imeli mutacije v genu CETP, ki so se izkazali za povezane z visokimi nivoji HDL in močno zmanjšanim tveganjem za koronarno arterijsko bolezen (CAD).

To je bilo očitno: preprosto načrtujte zdravila, ki zavirajo CETP, in povečali boste ravni HDL in s tem zmanjšali srčno-žilne bolezni. Z velikim naporom in z velikimi stroški je več družb za droge začelo izvajati velike programe za to. Do sredine 2000-ih se je začelo klinično testiranje z več obetajočimi inhibitorji CETP, do velike fanfare in navdušenega štetja pred-izvaljenih piščancev.

Torej je bilo presenečenje resnično, ko so bili rezultati kliničnih preskušanj z zaviralci CETP že več kot desetletje razočarani.

Prvo zdravilo, ki je propadlo, je bilo torcetrapib (Pfizer) leta 2006. V preskušanju ILLUMINATE so bili ljudje iz populacije z visokim tveganjem randomizirani tako, da so prejemali bodisi torcetrapib ali placebo (skupaj s statinom). Zdi se, da je zaviralec CETP delal, kar so vsi želeli: ljudje, ki so prejemali torcetrapib, so imeli 72-odstotno povečanje ravni HDL in 24-odstotno zmanjšanje LDL-holesterola, tako da je bilo pričakovati veliko zmanjšanje srčno-žilnih dogodkov.

Vendar pa se je zgodilo obratno. Do konca študije so imeli ljudje, ki so bili randomizirani na torcetrapib, 25 odstotkov porast pri srčno-žilnih dogodkih in 58-odstotno povečanje smrti. Pfizer je hitro zapustil torcetrapib.

Strokovnjaki so izrazili razširjeno, omamljeno presenečenje zaradi tega negativnega rezultata. V naslednjih letih se je presenečenje spremenilo, saj tudi drugi inhibitorji CETP niso uspeli izboljšati rezultatov, kljub temu, da so povzročili zelo veliko povečanje HDL holesterola.

Leta 2012 je Hoffman-La Roche ustavil razvoj svojega inhibitorja CETP, dalcetrapiba, ko vmesna analiza njihovega velikega kliničnega preskušanja ni pokazala klinične koristi.

Leta 2015 je Eli Lilly iz istega razloga ustavil razvoj evacetrapiba.

Do leta 2015 so skoraj vsi verjeli, da je zasledovanje zaviralcev CETP postalo slepa ulica. Merck je namreč v tistem času razmišljal o prenehanju sojenja REVEAL z anacetrapibom.

Do trenutka, ko je Merck objavil napoved za junij 2017, se je izkazalo, da je bil navidezni uspeh zaviralca CETP, ne njegov neuspeh, presenečenje.

Kakorkoli, nihče ne bi smel biti presenečen

Če bi natančno preučili, kaj je znano o lipoproteinih HDL in CETP, »presenetljivi« rezultati, ki jih vidimo z različnimi inhibitorji CETP, ne bi bili veliko presenečenje.

Izkazalo se je, da je delovanje encima CETP zelo kompleksno in da ima različne učinke ne samo na HDL holesterol, ampak tudi na LDL holesterol in na druge vidike metabolizma lipidov.Zaradi te zapletenosti res ni mogoče predvideti, kakšen učinek bo imelo zmanjšanje encima CETP na klinične izide. Raziskovalna literatura dejansko zagotavlja veliko dokazov, da bi lahko inhibicija CETP v določenih okoliščinah poslabšala stvari.

Na primer, medtem ko (kot smo že omenili) imajo nekateri ljudje z genetskim zmanjšanjem aktivnosti CETP visoko raven HDL in zmanjšano tveganje za bolezni srca in ožilja, se izkaže, da imajo drugi, ki imajo drugačno genetsko zmanjšanje CETP, visoke ravni HDL ampak povečala bolezni srca. Zdi se, da lahko encim CETP včasih spodbuja in včasih zaščiti pred pospešeno aterosklerozo, odvisno od genetskega profila osebe, od njihovega metabolnega stanja in verjetno od drugih dejavnikov.

Za ponazoritev te točke so raziskovalci ugotovili, da so v skupini ILLUMINATE identificirali podskupino ljudi, ki so imeli določen genetski profil, pri katerem je torcetrapib zmanjšal srčno-žilno tveganje (kljub temu, da je to zdravilo poslabšalo rezultate v celotni populaciji). Morda bo za uspešno uporabo inhibitorjev CETP potrebna skrbna izbira bolnikov z uporabo genetskega in / ali presnovnega profiliranja.

Bistvo je, da je uspeh ali neuspeh inhibicije CETP kompleksen in večfaktorski, in vsakdo, ki trdi, da je "presenečen" zaradi kliničnih rezultatov s katerim koli od teh zdravil, verjetno ne razume, kako zapleten je ta problem.

Ali se bo Anacetrapib izkazal za velikega?

V raziskavi REVEAL je bilo več kot 30.000 ljudi z aterosklerotično vaskularno boleznijo randomiziranih, da so prejemali bodisi anacetrapib kot tudi visoke odmerke atorvastatina ali atoravastatina samega. Po štirih letih je prišlo do 9% zmanjšanja kardiovaskularnega tveganja pri tistih, ki so prejemali anacetrapib. Rezultat, izmerjen v študiji REVEAL, je bil sestavljen iz smrti zaradi CAD, srčnega napada in potrebe po revaskularizaciji koronarnih arterij (to je operacija obvoda in / ali stent). Vendar pa se skupna smrtnost ni zmanjšala.

Merck je v sporočilu za javnost navedel, da bodo "preučili, ali bodo vložili" dovoljenje za zdravila z FDA. Ta navidezna zadržanost je nenavadna za sporočilo za javnost o zdravilih, ki napoveduje uspešno klinično preskušanje. Verjetno je tiha potrditev, da je obseg koristi anacetrapiba nekoliko marginalen, vsaj v primerjavi z neznanimi tveganji zaradi dolgotrajnega zdravljenja s tem zdravilom.

Anacetrapib se dolgo shranjuje v maščobnih celicah in tako ostane dolgo v telesu. To se lahko izkaže za veliko skrb, če se, recimo, pojavi redka, vendar resna toksičnost. Ta dejavnik je tisti, ki ga bo podjetje moralo „pretehtati“, saj se odloči, ali bo napredovalo.

Zato se zdi vprašljivo, da Merck pričakuje velike stvari od te droge, in zdi se zelo malo verjetno, da bo anacetrapib končno postal najmočnejši zaviralec CETP, ki so ga vsi pričakovali.

Zdaj se zdi bolj verjetno, da anacetrapib postane, če sploh kaj, nišni agent pri obvladovanju kardiovaskularnega tveganja.

Word From DipHealth

Merckovo obvestilo o uspešnem izidu v njihovi kliniki z inhibitorjem CETP anacetrapib, čeprav spodbudno, je treba v tem času obravnavati previdno.

Glede na nezadovoljivo zgodovino drugih zaviralcev CETP, nekatere posebnosti tega zdravila in dejstvo, da se Merck sam ne zdi odločil o zdravilu, na tej točki ne bi smeli biti preveč navdušeni glede anacetrapiba kot pomembnega novega načina za zmanjšanje kardiovaskularnega tveganja..