Adrenoleukodistrofija (ALD) -Lorenzova oljna bolezen

Adrenoleukodistrofija (ALD) je dedna degenerativna bolezen, v kateri se membrana okrog živčnih celic, imenovana mielin, začne razčleniti. Ko se bolezen napreduje, lahko ALD povzroči vrsto nevroloških simptomov, vključno s hiperaktivnostjo, napadi, izgubo motoričnih sposobnosti, težavami z govori in sluhom, slepoto in sčasoma z nenasilno demenco.Na svetovno pozornost je bila posneta film filma Lorenzov olje leta 1992, včasih imenovana Lorenzova oljna bolezen.

ALD je izredno redka genetska motnja, ki vpliva na vsakega 21.000 moških rojstev in po enega na vsakih 16.000 žensk. Dokončno lahko diagnosticiramo z genetskim testom, ki lahko zazna mutacijo, znano kot ABCD1. Enak preskus se lahko uporabi za pregled pred rojstvom, novorojenčkom in predsodkov.

Medtem ko se pojav simptomov lahko giblje od zgodnjega otroštva do poznejših odraslih let, so mlajši fantje najbolj prizadeti s smrtjo, ki se ponavadi pojavi od enega do deset let po prvem pojavu simptomov.

Vzorec dedovanja

Simptomi ALD se lahko razlikujejo glede na spol in stopnjo življenja, ko se prvič pojavijo. ALD je X-vezana recesivna motnja, kar pomeni, da se genetska mutacija nahaja na kromosomu X, ki je eden od dveh, ki določata spolno osebo. Samice imajo dva X kromosoma (XX), moški pa imajo en X in en Y-kromosom (XY).

Na splošno moške najbolj prizadene X-vezana recesivna motnja, medtem ko so ženske na splošno nosilci mutacije. Za to je več razlogov:

• Če par ima dečka, bo mati prispevala kromosom X z ABCD1 mutacijo, medtem ko bo oče prispeval k Y-kromosomu. Ker ima večina mater enega prizadetega X kromosoma in enega normalnega X kromosoma, bo fant imel 50/50 možnosti za dedovanje ALD.
• Če ima par dekle, je zelo redko, da bosta mati in oče prispevali k mutaciji ABCD1. V večini primerov bo deklica imela en normalen X-kromosom. V takem primeru se lahko bolezen razvije, vendar je precej blažja, saj bo normalni X-kromosom prevladoval nad X-kromosomom z recesivno ABCD1 mutacijo.

Vzroki

Mutacija gena ABCD1 povzroči izčrpanost beljakovine, da telo razgrajuje molekule maščob, znane kot zelo dolge verige maščobnih kislin (VLCFA). Posledično kopičenje VLCFA ima vnetni učinek, ki postopoma uničuje mielinski plašč celic, ki sestavljajo belo materino možganov. Prav tako neposredno poslabša delovanje nadledvičnih žlez in testisov, ki proizvajajo hormone.

Zakaj so te celice prizadete in ne druge so še vedno nejasne, saj bo koncentracija VLCFA enaka po vsem telesu. Poleg tega visoke koncentracije VLCFA v krvi ne ustrezajo nujno simptomom ALD. Dejansko bodo nekateri ljudje z visoko koncentracijo imeli blažje simptome, medtem ko bodo ženske včasih imele povsem normalne vrednosti VLCFA v krvi.

Na splošno pa 99 odstotkov moških z ABCD1 mutacijo ima nenormalne koncentracije VLCFA.

Simptomi

Tudi če otrok deduje ABCD1 mutacijo, lahko simptomi, ki jih ima ali se lahko pojavijo, močno razlikujejo. Na koncu lahko pride do več različnih sprememb mutacije (genotipov), od katerih vsaka ustreza drugačnemu izrazu bolezni (fenotip).

Medtem ko znanstveniki te razlike še ne poznajo v celoti, so lahko opisali fenotipe, ki temeljijo na skupnih značilnostih pri moških in ženskah, zlasti v starosti začetka in tipičnem poteku bolezni.

Moški ALD fenotipov

Približno 35 odstotkov primerov ALD se razvije pred 11. letom starosti. Medtem ko moški med 21. in 37. letom predstavljajo še večjo skupino (46 odstotkov), bodo znaki bolezni pogosto manj hudi in v nekaterih primerih morda ne bodo nikoli napredovali določena stopnja.

Štiri najpogostejših moških fenotipov je mogoče na splošno opisati kot sledi:

• Otroški možganski ALD se pojavi med 3. in 11. letom starosti in je povezana z upadanjem nevrološke funkcije, začenši s čustveno nestabilnostjo, hiperaktivnostjo in motnjami vedenja ter povzroči zasvojenost, spastičnost, inkontinenco, izgubo motoričnih sposobnosti, slepoto in morebitno neodzivnost demenca.
• Adolescent ALD se pojavijo med 11 in 21 z enakimi simptomi kot otroški možganski ALD, čeprav se razvijajo počasneje.
• Adrenomielonuropatija (AMN) se pojavi med 21 in 37 leti in je značilna progresivna bolečina v živčevju (nevropatija), motena motorična in senzorična funkcija ter spolna disfunkcija. Približno 40 odstotkov bo napredovalo v cerebralni ALD.
• Adult ALD je tip, ki je vse značilnosti cerebralne ALD, vendar brez predhodnih simptomov AMN.

Kar 50% fantov z ALD, mlajšimi od osem let, ne bo doživelo cerebralne oblike bolezni, Addisonova bolezen, motnja, pri kateri nadledvične žleze ne proizvajajo dovolj hormonov, da normalno deluje telo. Znane tudi kot insuficienca nadledvične žleze, simptomi so ponavadi nespecifični in vključujejo utrujenost, slabost, temenenje kože in omotico ob stoji.

Obstajajo nekateri posamezniki z ABCD1 mutacijo, ki ne razvijejo nobenih simptomov ALD. Težko je povedati, koliko je bilo podano, da je ALD ponavadi diagnosticiran samo, če se pojavijo simptomi. Samo, če se izvede novorojenček, da se otrok lahko identificira in spremlja (več o testiranju spodaj).

Simptomi ženska ALD

Simptomi ALD pri ženskah se ponavadi razvijajo samo v odrasli dobi in bodo precej blažji kot moški. Dejansko bo večina žensk, mlajših od 30 let, popolnoma brez simptomov. Edina izjema je Addisonova bolezen, ki lahko prizadene vsako starost, vendar prizadene le približno 1 odstotek žensk z ALD.

Običajno šele po 40. letu starosti se najprej pojavi značilni simptomi, ki se v glavnem razvrstijo po naslednjih fenotipih:

• Blaga mielopatija bo vplival na 50 odstotkov žensk z ALD, kar povzroča nenormalne in včasih neprijetne občutke v nogah, pa tudi pretiravalne reflekse.
• Zmerna do huda mielopatija, ki prizadenejo 15 odstotkov žensk, so značilni za simptome moškega AMN, čeprav blažji.
• Cerebralni ALD vpliva le na približno 2 odstotka žensk z ALD.

Diagnoza

Zdravilo ALD je težko ugotoviti, saj ima bolezen toliko sprememb in se pogosto zamenja z drugimi bolj pogostimi motnjami, zlasti v zgodnjih fazah. To vključuje motnjo primanjkljaja pozornosti / hiperaktivnosti (ADHD) in multiplo sklerozo (MS), drugo bolezen, ki jo povzroča demielinizacija živcev.

Če sumite na ALD, bi bil prvi korak merjenje koncentracije VLCFA v vzorcu krvi. To se opravi s testom, znanim kot plinska kromatografija-masna spektrometrija, ki lahko zaznajo in izmerijo specifične spojine na podlagi lastnosti, ki absorbirajo svetlobo. Če so vrednosti VLCFA visoke, genetsko testiranje da bi potrdili prisotnost mutacije ABDC1.

Če so identificirani cerebralni simptomi, je treba imenovati test za preslikovanje magnetna resonanca, ki predstavlja (MRI) lahko naročite. MRI, ki uporablja magnetna polja in radijske valove za vizualizacijo organov, lahko meri minute sprememb v bele snovi v možganih. Spremembe, če obstajajo, je mogoče izmeriti s sistemom, znanim kot Loes rezultat, ki stopi resnost nenormalnosti možganov na lestvici od 0 do 34. Vsak rezultat nad 14 se šteje za hudo.

ALD Screening

Genetsko testiranje se lahko uporablja tudi za ugotavljanje nosečnic in novorojenčkov za mutacijo ABCD1. Trenutno v Kaliforniji, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee in Washington vključujejo ALD v rutinski plošči testov novorojenčkov.

Izziv presejanja seveda je, da prisotnost mutacije ABCD1 ne more napovedati, kako resni so simptomi, če sploh obstajajo. Po drugi strani pa lahko pomaga zagotoviti, da zdravljenje dobite takoj, če in ko se pojavijo simptomi.

Genetski test se lahko uporabi tudi za presejalne preglede. V takem primeru, če ženska preizkusi pozitivno za mutacijo ABCD1, kar pomeni, da eden od njenih X-kromosomov nosi mutacijo ABCD1, ima par možnost 50-odstotne možnosti, da ima otroka neko obliko ALD. Če mati preizkusi pozitivno, se oče lahko preskusi, vendar je zelo malo verjetno, da bi imel tudi ABCD1 mutacijo, razen če ima ALD in ni bil diagnosticiran.

Zdravljenje

Zgodnja identifikacija mutacije ABCD1 je bistvena za učinkovito zdravljenje ALD. Od trenutno uporabljenih zdravil je le presaditev matičnih celic krvi (znana tudi kot transplantacija hematopoetskih matičnih celic) sposobna ustaviti izgubo mielina osrednjega pomena za razvoj cerebralne ALD.

Medtem se lahko zdravljenje z Addisonovo boleznijo uporablja za nadomeščanje hormonov. Lorenzovo olje, dietetično poseganje, ostaja zelo sporno zdravljenje z malo kliničnimi dokazi, ki podpirajo njegovo uporabo.

Transplantacija matičnih celic

Presaditev matičnih celic hematopoetskih celic (HSCT) je kompleksen postopek, v katerem bi bil otrok z ALD najprej izpostavljen kemoterapiji z visokim odmerkom in po možnosti sevanjem, ki bi oslabil imunski sistem, tako da ne zavrne doniranih izvornih celic. Potem bi se izvirne celice iz ujemajočega darovalca odvzele bodisi iz kostnega mozga bodisi v krvni obtok in jih transfundirale v prejemnika.

Ker kostni mozeg začne "sprejeti" te celice, bo začel proizvajati beljakovine, ki bi lahko zlomili nakopičeno VLCFA, običajno v mesecih ali celo tednih.

Medtem ko se je izkazalo, da je HSCT podaljšal življenjsko dobo in preprečil pogubne vidike ALD, se lahko učinkovitost zdravljenja spreminja. Poleg tega je sam postopek tako zahteven, da bodo nekateri otroci, ki jim je odvzeta imunska obramba, umrli pred okužbo, preden se lahko dosežejo koristi zdravljenja. Zaradi tega se HSCT izvaja samo, če se razvijejo simptomi možganskega ALD, in sicer pri dečkih ali moških.

Prva uspešna presaditev je potekala leta 1990, od takrat pa še veliko drugih. Fantje se bolje odzovejo od odraslih in ponavadi kažejo znatno izboljšanje svojih ocen. Medtem ko presaditev ne nujno izboljša vseh simptomov, se zdi, da prepreči nadaljnje poslabšanje nevrološke ali psihiatrične funkcije, v skladu z raziskavami na Univerzi v Minnesoti.

Ena stvar, ki jo HSCT ne obnovi, je insuficienca nadledvične žleze.

Ko se izvaja pri moških, se zdi, da se zdi, da HSCT ustavi in ​​ne obrne simptomov ALD. Medtem ko je duševna funkcija običajno stabilizirana, se motnje delovanja pogosto poslabšajo kljub zdravljenju. Poleg tega je po študiji bolnišnice Necker-Enfants Malades v Parizu tveganje za smrt zaradi presaditve visoko. Od 14 odraslih moških, vključenih v raziskavo, je šest umrlo zaradi neposrednega rezultata okužbe po presaditvi.

Hormonska nadomestna terapija

Ker se insuficienca nadledvične žleze, a.k.a. Addisonova bolezen, ni mogoče obrniti s presaditvijo matičnih celic, je treba nadomestiti hormonsko nadomestno zdravljenje (HRT), ki nadomesti hormone, ki jih ne nadledvajo žleze nadledvic. Glede na resnost simptomov lahko to vključuje:

• Peroralna kortikosteroidna zdravila, kot so prednizon ali Cortef (hidrokortizon), ki trajajo enkrat do trikrat dnevno
• Oral Florinef (fludrokortizon acetat), ki ga jemlje enkrat ali dvakrat na dan

Kortikosteroidne injekcije se lahko dajejo, če ne morete prenašati ustnih različic.Neželeni učinki HRT vključujejo slabost, glavobole, nespečnost, spremembo razpoloženja, počasno celjenje ran, lahka modrica, mišična oslabelost, menstrualne spremembe, spazmi in razvoj visokega krvnega tlaka, osteoporoze ali glavkoma.

Lorenzovo olje

Lorenzovo olje je bilo zdravljenje, ki so ga razvili Augusto in Michaela Odone leta 1985 kot zadnja prizadevanja za zdravljenje njihovega sina Lorenza, ki je že doživel hude možganske simptome ALD. Zdravljenje, sestavljeno iz repičnega olja in oljčnega olja, je bilo sprva verjetno, da ustavi in ​​celo obrne potek bolezni.

Medtem ko lahko Lorenzovo olje dejansko normalizira koncentracijo VLCFA v krvi, njegova uporaba ni pokazala niti počasnega nevrološkega poslabšanja ali izboljšanja delovanja nadledvične žleze. To kaže, da ima VLCFA manj pomembno vlogo pri napredovanju bolezni, potem ko je bila ugotovljena.

Poleg tega ni nobenega dokaza, da Lorenzov olje lahko bodisi prepreči ali zavre razvoj ALD pri ljudeh z mutacijo ABCD1, ki nimajo simptomov, poleg tega pa poudarjata, koliko še moramo vedeti o bolezni.