Ali PCSK9 zavira New Cholesterol "čudež" drog?

Nov razred anti-holesterolnih zdravil - zaviralci PCSK9 - ustvarja veliko buzz v kardiološki skupnosti in različna poročila kažejo, da so ta nova zdravila lahko odlična alternativa za bolnike, ki imajo težave pri jemanju statinov. Prva dva zaviralca PCSK9 - Repatha (evolucumab) in Praluent (alirocumab) - sta bila odobrena za uporabo v letu 2015.

Zdravila za zaviranje PCSK9 lahko resnično predstavljajo velik preboj pri zniževanju holesterola. Vendar njihova dolgoročna varnost in učinkovitost še nista v celoti vzpostavljeni. To in njihovi zelo visoki stroški puščajo večina zdravnikov še vedno negotove glede njihovega primernega mesta v klinični medicini.

Kako delujejo zaviralci PCSK9?

Ta zdravila inhibirajo regulator holesterola, imenovan "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) v jetrih. Površina jetrnih celic vsebuje receptorje LDL, ki vežejo krožne delce LDL (ki vsebujejo LDL holesterol) in jih odstranijo iz krvi. Tako delci LDL kot receptorje LDL se nato premaknejo v jetrne celice, kjer se delci LDL lomijo. LDL receptorji se nato vrnejo na površino jetrnih celic, kjer lahko "ujamejo" več delcev LDL.

PCSK9 je regulatorni protein, ki se tudi veže na receptorje LDL. LDL receptorji, ki jih veže PCSK9, se ne reciklirajo nazaj na celično površino, ampak se razgradijo v celici. Zato PCSK9 omejuje sposobnost jeter, da odstrani LDL holesterol iz krvnega obtoka. Z zaviranjem PCSK9 ta nova zdravila učinkovito izboljšajo sposobnost jeter, da odstranijo LDL holesterol, in zmanjšajo koncentracijo LDL v krvi.

Ko se zaviralcu PCSK9 doda terapija z visokimi odmerki statinov, se raven holesterola LDL rutinsko giblje pod 50 mg / dL in pogosto do 25 mg / dl ali manj.

Zaviralci PCSK9

Ko so v začetku leta 2000 odkrili regulatorni protein PCSK9, so znanstveniki takoj spoznali, da zaviranje tega proteina povzroči bistveno zmanjšanje ravni LDL holesterola. Podjetja za zdravila so se takoj začela v dirki za razvoj inhibitorjev PCSK9.

Zanimivo je, da sta bili dve od teh zdravil že razviti in preizkušeni v kliničnih preskušanjih: evolucumab (Repatha, ki ga je razvil Amgen) in alirocumab (Praluent, ki sta ga razvila Sanofi in Regeneron). Oba zdravila sta monoklonska protitelesa, ki naj bi vplivala le na PCSK9 in (teoretično vsaj) nikjer drugje. Oboje se daje s subkutano injekcijo (kot je zdravljenje z insulinom) in se daje enkrat ali dvakrat na mesec.

Klinična preskušanja z zaviralci PCSK9

Zgodnja klinična preskušanja so bila izvedena z evolucumabom (preskušanja OSLER) in z Alirocumabom (preskusi ODYSSEY), ki so bili zasnovani za oceno varnosti in prenašanja teh novih zdravil.

V teh preskušanjih je eno ali drugo od teh zdravil prejelo več kot 4500 bolnikov, katerih raven holesterola je bilo težko zdraviti. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali zaviralec PCSK9 skupaj s statinskim zdravilom ali samo s statinom. Upoštevajte, da noben bolnik ni bil zdravljen samo z zaviralcem PCSK9. Vsi udeleženci študije so prejemali statine.

Rezultati vseh teh preskušanj so bili podobni - LDL holesterol se je zmanjšal pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec PCSK9 za približno 60 odstotkov, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so prejemale samo statin. Ta zgodnja preskušanja niso bila posebej zasnovana za merjenje izboljšav kardiovaskularnih izidov, vendar so opazovani rezultati pri ljudeh, randomiziranih za prejemanje zaviralca PCSK9, izgledali obetavno.

Konec leta 2016 je študija GLAGOV pokazala, da so pri 968 bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (CAD), ki so bili randomizirani na zdravljenje bodisi s evolokumabom, kot tudi s statinom ali samo statinom, tisti, ki so prejemali evolokumab, v povprečju doživeli 1-odstotno zmanjšanje volumna njihovih aterosklerotičnih plakov - zelo ugoden izid.

Prvi večji preskus, ki je bil namenjen oceni kliničnih izidov inhibitorja PCSK9, preskušanja FOURIER, je bil objavljen v začetku leta 2017. V tej veliki študiji je bilo vključenih več kot 27.000 oseb s CAD in jih ponovno randomiziralo, da so prejemali evolokumab plus statin v primerjavi s samo statinom. Po povprečnem 22-mesečnem obdobju spremljanja so se klinični rezultati v skupini, ki je prejemala evolokumab, statistično bistveno izboljšali, čeprav le v skromnem obsegu. Tveganje za srčni napad se je zmanjšalo za 1,5 odstotka, tveganje invazivne medicinske terapije za 1,5 odstotka, tveganje za možgansko kap pa za 0,4 odstotka. Pogostost smrti ni bila bistveno zmanjšana. Čeprav je verjetno, da se bo obseg klinične koristi izboljšal z daljšimi časi spremljanja, bo dokumentiranje za to, da je tako, trajalo še nekaj let.

Neželeni učinki pri inhibitorjih PCSK9

V kliničnih študijah z zaviralci PCSK9 je večina bolnikov imela vsaj nekatere neželene učinke - predvsem kožne reakcije na mestu injiciranja, neželeni učinki pa so vključevali tudi bolečine v mišicah (podobne neželenim učinkom mišic v obliki statinov) in nevrokognitivne težave (zlasti amnezija) in motnje spomina). V začetnih študijah je bil ta stranski učinek opažen pri približno 1% bolnikov, randomiziranih na zaviralec PCSK9.

Pojavnost kognitivnih težav, čeprav nizka, je vzbudila nekaj opozorilnih zastav. V podstudiji preskušanja FOURIER ni bilo bistvenih razlik v kognitivni funkciji med ljudmi, ki so prejemali evolokumab in statin, v primerjavi z ljudmi, ki so prejemali samo statin. Vendar pa ostaja vprašanje, ali lahko zvišanje ravni holesterola na zelo nizko raven v daljšem časovnem obdobju poveča tveganje za upad kognitivnih sposobnosti, ne glede na to, katera zdravila se uporabljajo za to. Še enkrat, dolgoročnejše spremljanje je potrebno za boljšo obravnavo tega pomembnega vprašanja.

PCSK9 inhibitorji v perspektivi

Zaviralci PCSK9 se lahko resnično izkažejo za velik preboj pri zdravljenju holesterola in pri zmanjševanju kardiovaskularnega tveganja. Kljub vsemu navdušenju, ki so ga izrazili mnogi kardiologi, bi morali za zdaj ohraniti stvari v ustrezni perspektivi.

PrvičČeprav se zdi, da so kardiovaskularni izidi s temi novimi zdravili bistveno izboljšani (v sorazmerno kratkotrajnih študijah), obseg izboljšanja doslej ni zelo velik. Dolgoročnejše spremljanje bo potrebno, da bi resnično videli, koliko koristi te droge - in zlasti, ali bodo sčasoma zagotovile dolgoročno korist za smrtnost.

Drugičkot vsa sodobna „oblikovalska zdravila“ (zdravila, prilagojena specifični molekularni metodi), so inhibitorji PCSK9 zelo, zelo dragi. Njihova uporaba, vsaj v prvih letih, bo skoraj zagotovo omejena na ljudi, ki so zelo ogroženi in katerih tveganja ni mogoče bistveno zmanjšati s statini, kot so osebe z družinsko hiperholesterolemijo.

TretjičMedtem ko se o teh zdravilih govori kot o nadomestku za terapijo s statini, moramo skrbno upoštevati, da so jih doslej poleg statini in ne statini. Torej nimamo kliničnih podatkov, ki bi nam povedali, ali se lahko izkaže, da so stabilni nadomestki statina.

ČetrtičČeprav je varnostni profil drog PCSK9 do sedaj videti obetaven, ostajajo odprta vprašanja; zlasti glede tega, ali se lahko zniža raven holesterola na ultra nizke ravni za daljše časovno obdobje, vsaj delno kontraproduktivno, zlasti kar zadeva kognitivno funkcijo.