Ali PCSK9 zavira nove statine?

Na letnem znanstvenem srečanju American College of Cardiology (ACC), ki so ga sredi marca 2015 gostili v obmorskem središču San Diega, je bil zrak težak zaradi pogovora o inhibitorjih PCSK9. Mnogi kardiologi, ki so bili prisotni, so bili opazno vroči o rezultatih letnih poskusov na Amgenovem Repatha (evolocumab). V kliničnih preskušanjih so zaviralci PCSK9, kot so evolokumab in Regeneron / Sanofi's Praluent (alirocumab), dokazano zmanjšali LDL-C ("slab" holesterol). vsaj toliko kot statini in morda več. (Statini so droge, kot sta Zocor in Crestor.

Navsezadnje preprosto znižanje ravni LDL holesterola samo zato, da bi jih znižali, ne prinaša nobene resnične koristi brez zmanjšanja tveganja za prihodnje kardiovaskularne dogodke, kot so kap in srčni napad. Da bi ugotovili, ali obstaja takšna dolgoročna preventivna korist, potrebujemo dolgoročno študijo … let dlje kot spodbudni, vendar enoletni rezultati, ki smo jim priča.

Kaj so zaviralci PCSK9?

Proprotein convertase subtilisin / Kexin tip 9 ali PCSK9 je gen, ki igra vlogo pri presnovi holesterola in maščobnih kislin. Pri osebah z redkimi genetskimi različicami PCSK9 so opazili ravni LDL-C ("slab" holesterol), primerljive s tistimi na statinih z zmerno intenzivnostjo. Poleg tega so mutacije v genu povezane z avtosomno dominantno družinsko hiperholesterolemijo, nevarno boleznijo, ki povzroča zelo visoke ravni lipidov ali holesterola in bolezni srca.

V luči takšnih opažanj so zdravila Amgen in Regeneron / Sanofi ustvarili monoklonska protitelesa, ki so usmerjena na protein PCSK9 (označen z genom PCSK9): Repatha in Praluent.

Rezultati po enem letu (ish) terapije z zaviralci PCSK9

17. marca 2015 je The New England Journal of Medicine objavil dva prispevka, v katerih so podrobno opisani rezultati 52-tedenskih preizkusov evolocumaba OSLER-1 in OSLER-2 ter rezultati 78-tedenskih kliničnih preskušanj Regeneron / Sanofi ODYSSEY.

Nekateri pomembni rezultati poskusov OSLER vključujejo naslednje:

• V 48 tednih zdravljenja je evolokumab ohranil zmanjšanje ravni LDL-C za 61 odstotkov pri udeležencih z različnimi stopnjami kardiovaskularnega tveganja.
• Po 52 tednih zdravljenja je bila stopnja kardiovaskularnih dogodkov (srčni napad, kap, TIA in tako naprej) 2,18 odstotka pri tistih udeležencih, ki niso jemali evolokumaba, vendar na standardnem zdravljenju (pri uporabi statinov) v primerjavi z 0,95 odstotka pri tistih, ki so jemali evolocumabu in na standardnem zdravljenju (uporabo statinov).
• O neželenih neželenih učinkih skupaj z nespecifičnimi neželenimi učinki, vključno z artralgijo, glavobolom, bolečino v udih in utrujenostjo, so pogosteje poročali pri bolnikih, ki so jemali evolokumab.

Nekateri pomembni rezultati preskušanj ODYSSEY vključujejo naslednje:

• Skozi 78 tednov zdravljenja je alikumab znižal koncentracijo LDL za približno 60 odstotnih točk pri vseh udeležencih, vključno z bolniki z visokim tveganjem (tisti z družinsko hiperholesterolemijo ali več kardiovaskularnimi dejavniki tveganja, kot so kajenje, diabetes in podobno).
• Neželeni učinki, ki jih je mogoče pripisati zdravljenju z Alirocumabom, so vključevali reakcije na mestu injiciranja, mialgijo, nevrokognitivne in oftalmološke dogodke.
• Vsi bolniki v tej študiji so že prejemali statine - bodisi z visokim odmerkom bodisi z največjim dopustnim odmerkom. Pri bolnikih, ki so prejemali alikumab, je bila stopnja srčno-žilnih dogodkov 1,7 odstotka v primerjavi s 3,3 odstotka pri tistih, ki so jemali placebo.

Ali PCSK9 zavira nove statine?

Kardiologi zdaj postavljajo pod vprašaj status holesterola kot biomarker za končno zdravljenje. Kot smo se naučili iz prejšnjih raziskav, lahko nekatera zdravila, ki zmanjšajo LDL-C, povečajo HDL in tako naprej, ne prinašajo nobenih koristi v resničnem svetu, kot je preprečevanje kapi ali srčnega napada. Način interakcije holesterola in lipidov v našem telesu je bolj zapleten, kot ga trenutno razumemo. Daleč najboljša možnost za zdravljenje bolezni srca so statini, edinstven razred zdravil, ki preprečuje prihodnje kardiovaskularne dogodke. Ta zdravila verjetno delujejo tako, da ne znižujejo ravni LDL, temveč tudi stabilizirajo plake, ki zamašijo naše arterije.

Da bi zaviralci PCSK9 veljali za koristne kot statini, potrebujemo večletne rezultate, zato Amgen trenutno pripravlja študijo FOURIER. Študija FOURIER bo petletni pregled uporabe evolokumaba pri tistih, ki jemljejo statine, in pri večjem tveganju za kardiovaskularne dogodke, kot so kap in srčni napad. (Če vas zanima, AMGEN trenutno poziva udeležence študije.) Z rezultati študije FOURIER se raziskovalci upajo, da bodo podaljšali zmanjšanje neželenih kardiovaskularnih dogodkov, ki so jih opazili v enem letu, več let. Poleg tega lahko rezultati študije pomagajo bolje razumeti, katere populacije bolnikov najbolje izkoriščajo zaviralci PCSK9.

Čez nekaj let, če bomo videli dolgoročno korist srca in ožilja, potem bomo lahko gledal na statin podoben uspeh za Amgena, izdelovalca evolokumaba. Takšen uspeh je pogojen, ker poleg tega, da ne vemo natančno, katera populacija bolnikov lahko najbolje koristi od evolokumaba, obstaja ena precej zaskrbljujoča stvar glede zaviralca PCSK9: Raziskave kažejo, da se pri nekaterih ljudeh lahko razvijejo evolokumab in alikumab z osrednjim živčnim sistemom. Natančneje, preskušanje ODYSSEY je pokazalo, da lahko alirokumab nekako zmanjša spomin, povzroči amnezijo ali povzroči zmedo.