Zdravljenje levkemije z glivekom (imatinib mesilat)

Gleevec (imatinib mesilat) je ciljno zdravilo, odobreno za uporabo pri U. S. Food and Drug Administration (FDA) za zdravljenje kronične mieloične levkemije in drugih rakov ter krvnih motenj. Ciljna terapija je izraz, ki opisuje novejšo obliko zdravljenja raka, pri kateri so zdravila natančnejša pri prepoznavanju in uničevanju rakavih celic.

Indikacije

Gleevec je bil prvič odobren leta 2001 za uporabo pri zdravljenju kronične mieloične levkemije (CML) pri ljudeh s tako imenovanim kromosomom Philadelphia.Zdravilo se lahko uporablja za ljudi, ki so na novo diagnosticirani s CML, ki so bili podvrženi presaditvi matičnih celic, da bi zdravili CML, ali pa doživljajo življenjsko nevarne izredne razmere, znane kot blastna kriza.

Gleevec je tako temeljito obravnaval zdravljenje s CML, da je delno zaslužen za povečanje petletne stopnje preživetja z 31 odstotkov v devetdesetih na 68 odstotkov do leta 2013, meni American Cancer Society.

Poleg tega, da je zdravilo Philadelphia pozitivno (Ph +) CML, je Gleevec od takrat dobil odobritev FDA za uporabo pri zdravljenju:

• Ph + akutna limfocitna levkemija
• Kronična eozinofilna levkemija
• Mielodisplastični sindromi
• Mieloproliferativne neoplazme
• Gastrointestinalni stromalni tumorji
• Sistemska mastocitoza
• Hypereosinophilic sindrom
• Dermatofibrosarkom protuberans

Aprila 2013 je bil Gleevec odobren za uporabo pri otrocih s Ph + akutno limfoblastno levkemijo. Istega leta je bil Gleevec dodan na seznam bistvenih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije (WHO), zbirka najbolj učinkovitih in varnih zdravil, potrebnih v sistemu zdravstvenega varstva.

V nekaterih državah zunaj Združenih držav Amerike je zdravilo znano pod trgovskim imenom Glivec.

Razvoj zdravil

Gleevec je produkt racionalnega oblikovanja zdravil, strukturiran proces, v katerem so zdravila zasnovana na podlagi znane biološke tarče.

Kar zadeva Gleevec, se je postopek začel z odkritjem Philadelphia kromosoma v petdesetih letih 20. stoletja s strani znanstvenikov Peter Nowell in David Hungerford. Po odkrivanju istega atipičnega kromosoma pri dveh različnih ljudeh s CML sta par razširila svojo raziskavo in kmalu spoznala, da so skoraj vse rakaste celice ljudi s CML nosile isto kromosomsko mutacijo, ki so jo po mestu, v katerem je bila odkrita, imenovali "Philadelphia"..

V zgodnjih osemdesetih letih so znanstveniki iz Nacionalnega inštituta za rak odkrili dejanske gene, ki sodelujejo pri kromosomski mutaciji. To je povzročilo, da so raziskovalci na Univerzi v Kaliforniji v Los Angelesu (UCLA) razkrili, kako kromosom iz Philadelphije povzroča bolezen.

V svojih raziskavah so znanstveniki UCLA odkrili, da mutacija sproži nastajanje nenormalne oblike proteina, znanega kot tirozin kinaza. V normalnih okoliščinah tirozin kinaza deluje kot signalna molekula, ki aktivira, ko se morajo celice razdeliti in zapreti, ko je delitev končana. Tip, ki ga proizvaja kromosom iz Philadelphije, se ne zapre, kot naj bi bil, zaradi česar pride do prekomerne proizvodnje in kopičenja nezrelih belih krvnih celic, kar je značilno za CML.

Odkritje je pripeljalo do raziskovanja in morebitnega razvoja inhibitorjev kinaze, skupine zdravil, ki lahko identificirajo in blokirajo specifične proteine ​​kinaze. Leta 1998 so znanstveniki iz Ciba-Geigy (zdaj Novartis) začeli s preskusi na ljudeh, da bi raziskali inhibitor, znan kot STI-571 (kasnejši imatinib), ki je bil sposoben ciljati na specifični protein tirozin kinaze, ki ga je ustvaril Philadelphia kromosom.

Uspeh prvega preskušanja je privedel do hitre odobritve imatiniba leta 2001. Od takrat se je inhibitorno delovanje imatiniba izkazalo za učinkovito pri zdravljenju drugih bolezni, tako rakastih kot nekanceroznih, z učinkovitim "izklopom" tirozin kinaze, kadar ne more se izklopiti.

Formulacije

Gleevec je peroralno zdravilo, ki je na voljo v obliki 100 miligramov (mg) in 400 mg. 100 mg tableta je oranžna in filmsko obložena, na eni strani vtisnjena "NVR", na drugi pa "SA".

Večina 400 mg tablet je oranžna in filmsko obložena, na eni strani vtisnjena "SL", na drugi pa številka "400". Drugi so preprosto vtisnjeni z "gleevec" na eni strani.

Oba tablete in tablete sta tako uvrščena tako, da je mogoče odmerek razdeliti na pol in pakirati v pretisni omot s 30 števili.

Odmerki

Odmerek Gleevec se spreminja glede na stanje, ki ga zdravimo, ter starost in težo uporabnika. Za ugotavljanje stopnje in genetskih značilnosti bolezni se lahko opravijo dodatni testi. Informacije se lahko uporabijo za potrditev, ali ste kandidat za zdravljenje ali za določitev ustreznega odmerka za zdravljenje.

Priporočene odmerke za odrasle

• Ph + kronična mieloična levkemija: 600 mg na dan
• Ph + kronična mieloična levkemija med blastno krizo: 400 mg dvakrat na dan
• Ph + akutna limfoblastna levkemija: 600 mg na dan
• Kronična eozinofilna levkemija: 100 mg do 400 mg na dan
• Mielodisplastični sindrom: 400 mg na dan
• Mieloproliferativna neoplazma: 400 mg na dan
• Gastrointestinalni stromalni tumorji: 400 mg na dan
• Sistemska mastocitoza: 100 mg do 400 mg na dan
• Hiperreozinofilni sindrom: 100 mg do 400 mg na dan
• Dermatofibrokarcoma protuberans: 400 mg dvakrat na dan

Pediatrični odmerki se izračunajo tako, da se osnovni odmerek (350 mg) pomnoži z otrokovo telesno površino, merjeno v kvadratnih metrih (m2). Na podlagi te formule zdravniki lahko povečajo odmerek, ko otrok raste (do priporočenega odmerka za odrasle nikoli več).

Priporočena pediatrična odmerjanja

• Ph + kronična mieloična levkemija: 350 mg na m2 na dan
• Ph + akutna limfoblastna levkemija: 350 mg na m2 na dan

Zdravilo Gleevec je treba jemati z obrokom in z veliko kozarcem vode, da zmanjšamo želodčne težave in slabost.

Za otroke ali odrasle, ki lahko pogoltnejo tablete, lahko zdravilo zdrobimo in raztopimo v vodi ali jabolčnem soku (približno pol skodelice tekočine do 100 mg Gleeveca ali 1 skodelico tekočine do 400 mg Gleeveca).

Stranski učinki

Na splošno imajo ciljno zdravljenje manj in manj resne stranske učinke kot tradicionalne kemoterapije. To je zato, ker so zdravila starejše generacije citotoksična (strupena za celice) in bodo napadla vsako celico, ki se hitro razmnožuje. Medtem ko se večina rakov hitro razmnožuje, obstajajo tudi številne normalne celice.Ti vključujejo lase, kožo, kostni mozeg in sluznico prebavnega trakta.

Ker zdravilo Gleevec deluje tako, da usmerja specifične molekule kinaz, je manj "kolateralne škode" in manj neželenih učinkov.

Pri tem je znano, da Gleevec povzroča vrsto pogostih stranskih učinkov. Med tistimi, ki prizadenejo 15 odstotkov ali več uporabnikov:

• Zadrževanje tekočine (62 odstotkov)
• Slabost (50 odstotkov)
• Mišični krči (49 odstotkov)
• Muskuloskeletna bolečina (47%)
• Driska (45%)
• Izpuščaj (40 odstotkov)
• Utrujenost (39 odstotkov)
• Glavobol (37 odstotkov)
• Bolečine v trebuhu (36%)
• Bolečine v sklepih (31%)
• Hladno podobni simptomi (31 odstotkov)
• Nenavadne krvavitve (29%)
• Bolečine v mišicah (24 odstotkov)
• Bruhanje (23 odstotkov)
• Okužba zgornjih dihal (21 odstotkov)
• Kašelj (20 odstotkov)
• Prevrnjen želodec (19 odstotkov)
• Omotičnost (19 odstotkov)
• Vročina (18 odstotkov)
• Povečanje teže (16 odstotkov)
• Depresija (15 odstotkov)
• Nespečnost (15 odstotkov)

Večina neželenih učinkov je blagih do zmernih in redko povzroči prekinitev zdravljenja. Resni neželeni učinki so občasni, saj prizadenejo manj kot 3 odstotke uporabnikov. Edina izjema sta mišično-skeletna bolečina (5,4 odstotka), bolečina v trebuhu (4,2 odstotka) in driska (3,3 odstotka).

Razen intolerance do samega zdravila, ni nobenih kontraindikacij za uporabo zdravila Gleevec

Interakcije z zdravili

Nekatere vrste zdravil lahko delujejo z Gleevec. V nekaterih primerih lahko povečajo koncentracijo Gleevec v krvi in ​​s tem tveganje za neželene učinke. Drugi lahko zmanjšajo koncentracijo v krvi in ​​zmanjšajo učinkovitost zdravila.

Interakcije so povezane predvsem z encimom, znanim kot CYP3A4, ki ga telo uporablja za oksidacijo zdravil, tako da jih lahko odstranimo iz telesa. CYP3A4 ima ključno vlogo pri zagotavljanju, da ostane Gleevec v pričakovanem območju v krvi. Če drugo zdravilo zavira ali poveča aktivnost CYP3A4, se te koncentracije lahko včasih znatno zmanjšajo.

Da bi to nadomestili, je morda treba prilagoditi odmerke Gleevec. Druga možnost je, da se droga, ki povzroča škodo, lahko ustavi, nadomesti ali zmanjša.

Zdravilo ali snovi, ki lahko vplivajo na Gleevec, vključujejo:

• Zdravila proti aritmiji, kot je kinidin
• Zdravila proti epilepsiji, kot so karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital in primidon
• Protiglivična zdravila, kot so ketokonazol, itrakonazol in vorikonazol
• Antihipertenzivna zdravila, kot so amlodipin in nifedipin
• Antipsihotična zdravila, kot je pimozid
• Atipični antidepresivi, kot je nefazodon
• Sok grenivke
• Zdravil HIV, kot so atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir in sakvinavir
• Imunsko supresivna zdravila, kot so ciklosporin, sirolimus in takrolimus
• Makrolidni antibiotiki, kot so klaritromicin in telitromicin
• Zdravila za migreno, kot so diergotamin in ergotamin
• Opioidni analgetiki, kot so alfentanil in fentanil
• Zdravila na osnovi Rifampina za zdravljenje tuberkuloze
• Šentjanževka
• Triazolo-benzodiazepinske pomirjevalce, kot so klonazepam in triazolam

Previdnostni ukrepi in preudarki

Gleevec se presnavlja v jetrih in lahko pri nekaterih ljudeh povzroči toksičnost za jetra. V redkih primerih se lahko pojavijo hude poškodbe jeter in smrtna odpoved jeter. Tveganje se poveča, če se zdravilo Gleevec kombinira s kemoterapijo. Čeprav Gleevec ni kontraindiciran za uporabo pri bolnikih z jetrnimi obolenji, si je treba prizadevati za nadzor delovanja jeter pri vsakem bolniku na Gleevecu, če že obstaja stanje v jetrih ali ne.

Čeprav niso kontraindicirane med nosečnostjo, so študije na živalih pokazale, da ima Gleevec potencialne prirojene okvare ploda in lahko poveča tveganje za spontani splav. Če ste noseči, se pogovorite s svojim onkologom, da pretehtate koristi in tveganja zdravljenja. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med jemanjem zdravila Gleevec in 14 dni po koncu zdravljenja.

Med zdravljenjem z zdravilom Gleevec je treba skrbno spremljati bolnike z ledvično boleznijo ali okvaro ledvic. Pri prvem začetku zdravljenja je treba dati le 50 odstotkov priporočenega odmerka in le povečati, ko testi delovanja ledvic ne kažejo znakov nadaljnjega poslabšanja. Osebam z blago ledvično okvaro je treba dajati največ 600 mg na dan, osebe z zmerno okvaro pa ne več kot 400 mg na dan.

Kongestivno srčno popuščanje je redka zapleta pri uporabi zdravila Gleevec, vendar je bila ugotovljena pri 1,1% udeležencev kliničnega preskušanja. Zdi se, da je tveganje največje pri starejših, ki imajo osnovne dejavnike tveganja za bolezni srca in / ali anamnezo odpovedi ledvic. Pojavijo se lahko anemija in druga neravnovesja v celični krvi, katerih stanje se lahko normalizira z začasno prekinitvijo zdravljenja ali zmanjšanjem odmerka Gleeveca.

Stroški

Povprečna veleprodajna cena (AWP) podjetja Gleevec je nekaj več kot 100 dolarjev za 100-mg tableto in 400 dolarjev za 400-mg tableto. V letu 2016 je bila odobrena prva generična različica Gleeveca, ki je bila razdeljena na bolj ali manj isti AWP.

Pomoč pri so-plačilu

Če vaše zdravstveno zavarovanje vključuje zdravilo Gleevec v zdravilo, boste morda upravičeni do pomoči za doplačilo, da zmanjšate stroške iz žepa. Obstaja več programov za pomoč pri plačilu, ki jih ponujajo proizvajalci in ki pokrivajo skupne stroške vašega dodatnega plačila ali zmanjšajo vaš delež skupnega plačila na 10 dolarjev na mesec za 30-dnevno dobavo.

Upravičenost je omejena na rezidente ZDA, ki imajo zdravstveno zavarovanje, katerega letni družinski dohodek znaša ali znaša 500 odstotkov zvezne meje revščine (FPL). Leta 2018 je to prevedeno v upravičeni letni dohodek za:

• $ 60,700 ali manj za posameznike
• 82.000 $ ali manj za družino dveh oseb
• 103.900 $ ali manj za tričlansko družino

Lahko se prijavite neposredno na Novartis na številko 866-453-3832 ali Sun Pharmaceutical na številko 844-502-5950.

Programi pomoči pacientom

Če nimate zdravstvenega zavarovanja ali ste premalo zavarovani, lahko Gleevec dobite brezplačno prek fundacije Novartisova pomoč bolnikom (NPAF). Da bi bili upravičeni do pomoči, morate biti prebivališče v ZDA, imeti omejeno ali neobvezno zdravilo na recept in imeti letni dohodek na ali manjši od:

• 75.000 $ za eno osebo
• 100.000 $ za dve družini
• 125.000 $ za tričlansko družino
• 150.000 $ za štiričlansko družino

Za družine, večje od štirih, dodajte 25.000 $ za vsakega družinskega člana. Aplikacijo lahko prenesete in jo izpolnite pri svojem zdravniku. Za nadaljnjo pomoč ali informacije se obrnite na NPAF na 800-277-2254.

Več možnosti zdravljenja levkemije