CAR T-Cell terapija inženirje vaše lastne celice

Formalno znano kot posvojiteljski prenos celic (ACT), je to nova terapija, ki vključuje inženirske pacientove lastne imunske celice, da prepoznajo in napadajo svoje tumorske celice. Čeprav je ta vrsta terapije trenutno eksperimentalna in je bila doslej omejena na nekaj manjših kliničnih preskušanj, je pokazala nekaj izjemnih odzivov pri bolnikih z napredovalim rakom.

Kako deluje

T-celice, vrsta imunske celice, so prisotne z receptorji na svoji površini, imenovanimi receptorji T-celic, ali TCR-ji. Običajno se ti TCR vežejo na antigene, da vzpostavijo imunski odziv. V poskusu uporabe T-celic za zdravljenje raka se T-celice zberejo iz pacientove lastne krvi. Nato se v laboratoriju T-celice modificirajo, da proizvajajo posebne receptorje na njihovi površini, imenovani himerni antigenski receptorji, ali CARs, ki se lahko vežejo na določene površinske proteine ​​določenih rakavih celic.

Inženirske avtomobilske T-celice se poberejo v laboratoriju in jim omogočijo povečanje števila, dokler jih ni več milijard. Po modifikaciji in nabiranju se te T-celice, ki so prisotne s CAR, ki lahko prepoznajo in ubijejo specifične rakaste celice, ponovno uvedejo bolniku.

Ti CAR so proteini, ki omogočajo, da T-celice prepoznajo specifični protein ali antigen na tumorskih celicah. Do sedaj je videti, kako dobro delujejo, vsaj delno, odvisno od njihove sposobnosti rasti in ohranjanja aktivnega stanja v pacientu, potem ko se vnesejo nazaj.

The zamisli uporaba živih celic za zdravljenje raka dejansko ni nova. Pridobljena spoznanja iz rezultatov podobnih terapij v preteklosti so privedla do pridobitve znanja o tem, kako delujejo T-celice, kar je spodbudilo več odkritij. Preiskovalci, ki delajo na tem področju, opozarjajo, da se je treba še veliko naučiti o terapiji s celicami T-celic. Toda zgodnji rezultati poskusov, kot so ti, so ustvarili kar nekaj optimizma.

Dosedanji uspehi

Nekateri so tovrstno terapijo primerjali z združevanjem dveh različnih vrst zdravljenja: ciljna protitelesa, kot je rituksimab, z njihovo značilno specifičnostjo; in sredstva za ubijanje rakavih celic z močjo citotoksičnosti - vse to z dodano dolgotrajno prisotnostjo živih citotoksičnih T-celic, da upam, da ostanejo v obtoku, spremljanje za ponovitev.

Raziskave so še vedno zelo nove, zato strokovnjaki zahtevajo previdnost. Trenutno obstajajo dve CAR-T celični terapiji, odobreni s strani FDA.

Tisagenlecleucel (Kymriah ™) je bil odobren za zdravljenje bolnikov do 25. leta starosti s predhodno akutno limfoblastno levkemijo B-celic, ki je neodzivna ali v drugi ali kasnejši ponovitvi. Tisagenlecleucel je bila prva CAR-T celica, ki jo je odobrila FDA, in prvo gensko zdravljenje, odobreno v Združenih državah. Akutna limfoblastna levkemija je najpogostejši tip malignosti pri otrocih v ZDA in najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri otrocih. Podtip prekurzorja B celic se pojavi pri približno 82 odstotkih otrok z ALL. Zdravilo Tisagenlecleucel je bilo odobreno na podlagi ene same študije 63 bolnikov z relapsom ali refraktorno pediatrično celico B celic ALL. Stopnja odpustitve je bila 83-odstotna.

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta ™) je bil odobren za bolnike z velikimi B-celičnimi limfomi, katerih rak je napredoval po prejemu vsaj dveh predhodnih režimov zdravljenja. Veliki B-celični limfomi vključujejo štiri različne vrste limfomov:

• razpršen velik B-celični limfom (DLBCL), najpogostejši tip limfoma
• primarnega medijastinalnega velikega B-celičnega limfoma
• visokokakovostni B-celični limfom
• in transformirani folikularni limfom

Več kot 100 bolnikov z velikimi limfomi B-celic je bilo vključenih v preskušanje, ki je privedlo do odobritve, imenovane ZUMA-1. Približno polovica bolnikov je imela popoln odziv na zdravljenje, kar pomeni, da je njihov rak popolnoma izginil. Skoraj 30 odstotkov bolnikov je imelo delni odziv, nekaj zmanjšanja obsega bolezni.

Raziskovalci upajo, da bo terapija z zdravilom T-celica nekega dne postala standardna terapija za nekatere B-celične malignome, kot so ALL in kronična limfocitna levkemija. Raziskovalci, ki delajo s celicami CAR-T, so tovrstno terapijo identificirali tudi kot "most" za presaditev kostnega mozga za vse bolnike, ki se prenehajo odzivati ​​na čemoterapijo.

T-celično zdravljenje z zdravilom CAR se trenutno testira pri ponovitvi in ​​neodzivnosti ne-Hodgkinovega limfoma, mieloma in kronične limfocitne levkemije (CLL), drugih vrst poleg velikega B-celičnega limfoma relapsa in refraktornega ne-Hodgkinovega limfoma in solidnih tumorjev npr. melanom).

Obstaja tudi upanje, da bi lahko zdravljenje z zdravilom CAR T-cell uporabili za preprečevanje recidivov. Druge ugotovitve, ki služijo kot gorivo optimizmu, vključujejo širjenje celic za zdravljenje po infuzijo, do 1000-krat pri nekaterih posameznikih; in prisotnost T-celic CAR v centralnem živčnem sistemu, "mesto svetišča", kjer se lahko skrijejo osamljene rakaste celice, ki so ušle kemoterapiji ali sevanju. Pri dveh bolnikih v pediatričnem preskušanju pod vodstvom NCI, na primer, je zdravljenje s celicami T-celice odpravilo rak, ki se je razširil na osrednji živčni sistem.

Stranski učinki

Ko se pri bolniku ponovno uvede veliko število inženirskih T-celic, te T-celice sproščajo citokine v velikih količinah. To lahko povzroči sindrom sproščanja citokinov, za katerega so značilne nevarno visoke vročine in padec krvnega tlaka. Citokini so kemični signali in sindrom sproščanja citokinov je pogosta težava pri bolnikih, ki se zdravijo s celicami T-celic.

Pri bolnikih z največjim obsegom raka pred prejemom CAR-T-celic se zdi bolj verjetno, da bodo imeli hude primere sindroma sproščanja citokinov. Raziskovalci opozarjajo, da je kljub uspehom potrebno še več raziskav, preden lahko zdravljenje z zdravilom T-celice postane rutinska možnost za bolnike z ALL. Študije z več pacienti in daljšimi obdobji spremljanja so bili zahtevani in uveljavljeni.

Na obzorju

Na podlagi dosedanjega uspeha je več raziskovalnih skupin po vsej državi usmerilo pozornost k razvoju inženirskih T-celic za druge vrste raka, vključno s solidnimi tumorji, kot so pankreatični in možganski rak.