Kaj pomeni mikroRNA v raku?

V genetiki se je veliko zgodilo od petdesetih let prejšnjega stoletja, ko so slavni znanstveniki Watson in Crick odkrili strukturo DNK. V šestdesetih letih so znanstveniki odkrili, da obstaja velika količina človeške DNA med verodostojnimi »geni« in je sestavljena iz ponavljajočih se zaporedij tako imenovanega »junk DNA«, v smislu, da raziskovalci takrat niso mogli razumeti, kaj koda je bila namenjena.

Raziskave v sedemdesetih letih so pokazale, da so bile odkrite tudi številne nekodirajoče sekvence znotraj genov, ki prekinejo regije, ki kodirajo proteine. Ali je bil ta genetski material resnično smrdljiv? Seveda ne! Kot preprosto so ga razumeli možgani, ki takrat niso vedeli, kaj bi z njim.

Kaj je resnično v naši DNK?

Izkazalo se je, da le približno pet odstotkov človeške DNA dejansko kodira beljakovino, po ocenah. Znanstveniki iz preteklih desetletij se bodo 95 odstotkov DNK šteli za junk.

Kaj pa 2016, 2017 in naprej? Ko gre za človeško DNK, je še vedno precej neznanega, neprepoznanega ozemlja. Kljub temu je bila mikroRNA pomembno odkritje, ki je pomembno za bolnike z rakom na različne načine.

Kaj je mikroRNA (miRNA)?

Morda ste že slišali za RNA v srednji šoli. To je ta molekula, ki jo vaše telo uporablja za izdelavo novih beljakovin in se oblikuje z uporabo DNA kot predlogo. Prav tako se ga berejo ribosomi v aktu sinteze beljakovin ali prevajanja, da se ustvari nov protein.

Mikro-RNA je drugačna. MicroRNA ali miRNA je vrsta RNA, ki ni namenjena za dekodiranje v beljakovino. To je pravzaprav tako manjša - mnogo krajše zaporedje kode - kot izdelane sekvence, ki telesu povejo, kako zgraditi beljakovino, na primer insulin.

Torej, če ne kodira beljakovine, kakšna je njena funkcija? MiRNA deluje tako, da uravnava gene s postopki, ki so znani kot "utišanje RNA" in "post-transkripcijska regulacija izražanja genov". Ti pogoji so pojasnjeni v nadaljevanju.

Vloga MiRNA v raku

Odkritje miRNA in drugih nekodirajočih RNA ima veliko pomembnih posledic - nekatere od njih so lahko še posebej pomembne za bolnike z rakom, kot so bolniki s hematološkimi malignomi.

MiRNA imajo svoj vpliv tako, da uravnavajo, kako vaše telo prehaja iz DNA v RNA na beljakovine. Ko se izkaže, da je beljakovina, ki nas zanima, rakasto vezana beljakovina ali spojina, ki jo najdemo v ključnih bioloških poteh raka, lahko ta regulacija z miRNA ima potencialno pomembno vlogo.

Poročali so, da so številni različni miRNA neučinkoviti ali znanstveno gledano neurejeni pri bolnikih z različnimi vrstami raka. V rakastih celicah te miRNA niso pod pravilno regulacijo, ki jo vidimo v zdravih celicah, zato lahko pride do nenormalnih ravni miRNA in nenormalnih celičnih odzivov. To opazovanje o miRNAs mora pripeljati do hipoteze, da so miRNA sodelovali pri razvoju raka in pri napredovanju raka, ko so se začeli.

MiRNA so sprva razumeli v smislu več modelnih rakov ali prototipnih malignomov, vključno s kronično limfocitno levkemijo (CLL), multiplim mielomom (MM), kožnim limfomom T-celic in limfomom plaščnih celic. Dejstvo je, da je področje miRNA v raku resnično začelo, ko je raziskovalna skupina pokazala, da sta bili dve miRNA - miR-15 in miR-16 - locirani v delu kromosoma, ki se pogosto izgublja ali briše pri kronični limfocitni levkemiji.

Podpisi MiRNA

Od takrat so raziskovalci delali na "podpisih miRNA" - to so različni profili zvišanih ali zmanjšanih ravni miRNA, ki so lahko značilni za nekatere lastnosti raka. Na primer, določen podpis miRNA lahko postane povezan z bolj agresivnim rakastim vedenjem. Kadar se uporabljajo na ta način, se tudi podpis miRNA imenuje tudi biomarker.

MiRNA pri zdravljenju raka

Vloga miRNA pri zdravljenju raka je trenutno predvidena kot komplementarna, v smislu, da so lahko nova in boljša zdravljenja bolje usmerjena na ustrezne bolnike z uporabo podpisov miRNA. Ena od vizij za prihodnost je, da bo vaš zdravnik lahko rekel nekaj takega: "Vaš rak ima podpis miRNA, ki je povezan z izboljšanimi rezultati tega novega režima zdravljenja, zato bomo morda želeli tej možnosti zdravljenja dati resnejšo pozornost."

Raziskovalci prav tako preučujejo možnost uporabe mikro-RNA kot "tumorskih supresorjev", tako da jih usmerijo neposredno v rakaste celice. MiRNA in druge nekodirajoče RNA so zelo kratke sekvence, zaradi česar so idealne za proces, imenovan transfekcija, ki uporablja viruse za izmenjavo zaporedij v igro.

Še eno področje, ki je zanimivo za uporabo miRNAs je, da se usmeri na tiste rakaste celice, ki so odporne na kemoterapijo ali sevanje. Tudi ko konvencionalna terapija odpravi več kot 98 odstotkov rakavih celic, lahko vse tako imenovane rakaste matične celice - rakaste celice, ki se skrivajo - povzročijo ponovitev. Če se lahko odkrijejo rakaste celice usmerijo z miRNA ali drugimi nekodirajočimi RNA, same ali v kombinaciji z drugimi terapijami, bi to predstavljalo terapevtski napredek. Klinična preskušanja z uporabo miRNA terapevtsko za raka na jetrih in pljučnega raka so že bila objavljena, čeprav je potrebnih več študij.

MiRNA v CLL

Na zahodu je KLL najpogostejša levkemija pri odraslih. Pogosta kromosomska sprememba, povezana s KLL, je izbris dela kromosoma 13. Kakšna bi bila lahko genetska informacija tako pomembna, da njeno izbris vodi do raka? Ugotovljeno je bilo, da ta manjkajoča DNA kodira v miRNA.Ta ugotovitev vodi do hipoteze, da bi lahko bile dve miRNA, zlasti imenovane miR-15a in miR-16-1, vključene kot zgodnji dogodek v razvoju CLL.

Tudi pri CLL - poleg možne vloge pri razvoju raka - imajo miRNA lahko vlogo pri odpornosti na kemoterapijo. Odpornost na fludarabin, kemoterapijo, je bila povezana s spremembami ravni dveh mikro-RNA imenovanih miR-18, miR-22 in miR-21.

MiRNA v multipli mielomi

V zadnjih letih so raziskovalci ugotovili, da so miRNA različno izraženi pri ljudeh z multiplim mielomom ali MM.

Dejansko je skupina raziskovalcev - Pichiorri in sodelavci - uporabila tisto, kar je znano o podpisih miRNA za profiliranje različnih manifestacij mieloma. Plazemska celica je bela krvna celica, ki lahko ustvari protitelesa, in ta družina celic, ki je član družine B-limfocitov, postane MM v raku. Multipli mielomi se lahko razvijejo iz benignega stanja, imenovanega monoklonska gamopatija nedoločenega pomena (MGUS), in ta raziskovalna skupina je odkrila razlike, ko nadaljujete od zdrave plazemske celice do benigne, vendar predrakaste MGUS, do MM, polnopravne malignosti.

Leta 2008 so Pichiorri in sodelavci poročali o celovitem profiliranju izrazov miRNA normalnih plazemskih celic, MGUS in MM. Rastoči dokazi kažejo, da miRNA funkcionirajo kot fini regulatorji razvoja celic, medtem ko telo ustvarja zdrave krvne celice ali med normalno zdravo hematopoezo; vendar so lahko spremembe miRNA vključene ali lahko spremljajo druge spremembe na poti do malignosti. Slaba obdelava miRNAs je bila povezana tudi z multiplim mielomom z visokim tveganjem.

Ultravijolična svetloba in miRNA v melanomu

MiRNA se lahko uporabljajo tudi za osvetlitev dovzetnosti osebe za raka. Nedavna študija je raziskala povezave med izpostavljenostjo ultravijoličnemu sevanju in razvojem melanoma pri mladih prostovoljkah. Osem zdravo ženske v starosti od 31 do 38 let so bile primerjane z devetimi samicami v starosti od 35 do 46 let. ki so razvili melanom.

Melanociti so tiste celice, ki tvorijo melanin, naš človeški pigment, ki je odgovoren za stvari, kot so lase, koža in barva oči. Melanociti so tudi celice, ki postanejo rakaste pri melanomu. V študijah je izpostavljenost kože UV žarkom motila ravnovesje izražanja miRNA v normalnih človeških celicah kože melanocitov, vendar so se te spremembe, ki jih povzroča UV, močno razlikovale med zdravimi ženskami in tistimi, ki so v preteklosti imele melanom, kar kaže, da melanociti v nekaterih ljudje, čeprav navidezno normalni, se že drugače odzivajo na UV žarke, kar lahko pojasni njihovo tveganje za prihodnji razvoj raka.

Zanimivo je, da melanociti zdravih posameznikov, ki so bili izpostavljeni istemu UV-sevanju, teh sprememb niso odražali. Te ugotovitve, ki so pomembno odvisne od izraza mikro-RNA, lahko znanstvenikom pomagajo bolje razumeti, kako se začne melanom in kako ga je mogoče preprečiti, ter spodbuditi nove raziskovalne ideje in terapevtske strategije.