Kemoterapija z arzenovim trioksidom (ATO)

Arzenov trioksid - znan tudi kot ATO ali trisenox - je zdravilo proti raku za podtip akutne mieloične levkemije, znano kot akutna promielocitna levkemija, ali APL. Ta podtip levkemije se imenuje tudi »podtip M3« akutne mieloične levkemije.

Rezultati z uporabo ATO pri zdravljenju na novo diagnosticiranih bolnikov z APL z nizkim do srednjim tveganjem so bili zelo ugodni. Ti uspehi so tudi spodbudili znanstvene raziskave, ki preučujejo potencialno uporabo ATO v mnogih vrstah raka, razen APL, vključno z malignomi brez levkemije, kot sta metastatski rak kolona in možganski tumor, multiforme glioblastoma.

ATO se pogosto kombinira z all-trans retinoično kislino (ATRA), retinoidnim sredstvom, ki se uporablja pri zdravljenju akutne promielocitne levkemije. Retinoidne spojine lahko vežejo receptorje na celice, da imajo pomembno delovanje na celični življenjski cikel. Dokazano je, da je kombinacija ATRA in ATO boljša od kemoterapije ATRA plus pri zdravljenju bolnikov s standardnim tveganjem z na novo diagnosticirano akutno promielocitno levkemijo (APL).

Kako deluje ATO?

Mehanizem delovanja ATO ni popolnoma razumljen.

V laboratorijskih študijah človeških celic promielocitne levkemije je ATO povzročil spremembe v videzu celic kot tudi prekinitve v DNA - obe sta pokazali na proces, znan kot apoptoza ali programirana celična smrt.

ATO povzroča tudi poškodbe fuzijskih beljakovin, ki jih povzročajo te promijelocitne celice, imenovane pro-mielocitna levkemija / retinoična kislina-receptor alfa (alfa PML / RAR). Fuzijski proteini so proteini, ki so nastali z združitvijo dveh ali več genov, ki so bili prvotno kodirani za ločene proteine.

ATO za APL

ATO je odobren za uporabo pri zdravljenju nekaterih primerov akutne promielocitne levkemije ali APL, kot sledi: t

• Novo diagnosticirana APL z nizkim do srednjim tveganjem, pri čemer se ATO uporablja v kombinaciji z vsemi trans-retinojsko kislino ali ATRA.
• Relapsed / refraktorna APL, pri ljudeh, pri katerih so predhodno zdravljenje vključevali retinoid in kemoterapijo, v prisotnosti določenih genetskih sprememb v rakavih celicah - translokacija t (15; 17) in / ali prisotnost pro-mielocitne levkemije / retinoične kisline -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.

Število osebkov belih krvničk (WBC) ob predstavitvi ali ob začetni oceni in diagnozi APL se pogosto uporablja za ustvarjanje teh tveganih skupin APL, pri čemer se uporabljajo naslednje kategorije:

• APL z nizkim ali srednjim tveganjem = začetno število WBC ≤ 10.000 / mikroL;
• APL z visokim tveganjem = začetno število WBC> 10.000 / mikroL.

Varnost in učinkovitost ATO pri otrocih, starih do 17 let, nista bili dokazani. Za otroke, mlajše od 5 let, ni podatkov in podatki so omejeni pri starejših otrocih: v eni analizi je bilo sedem bolnikov, mlajših od 18 let (razpon od 5 do 16 let), zdravljenih z ATO v priporočenem odmerku 0,15 mg / na dan, pet bolnikov pa je doseglo popoln odziv.

Stopnje odziva drugih podtipov AML na ATO niso bile proučene. Študije z ATO so v teku, v prihodnosti pa lahko za zdravljenje raka obstajajo različne dodatne aplikacije.

ATO + ATRA kot indukcijska terapija

Zdravljenje APL se razlikuje od zdravljenja drugih vrst AML. Prvi korak zdravljenja, znan kot indukcija, je namenjen sproščanju in vključuje prisiljevanje nenormalnih celic APL, promyelocytes, da rastejo v bolj normalne celice.

All-trans-retinojska kislina, ali ATRA, je zdravilo brez kemoterapije, ki se pogosto uporablja za indukcijo, saj prisili maligne promielocite, da zorejo v nevtrofilce. To je spojina, ki je povezana z vitaminom A. ATRA, sama, na splošno ni dovolj za opravljanje remisije - to pomeni, da so remisije z ATRA, same, ponavadi kratkotrajne in trajajo le nekaj mesecev..

Tako se ATRA običajno kombinira z drugimi sredstvi za indukcijo remisije pri ljudeh z APL. Zdravilo ATRA v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi antraciklinov je standardno zdravljenje, pri katerem je najdaljša klinična izkušnja in največja količina podatkov.

Vendar pa obstaja precej zanimanja za uporabo ATO (kjer je na voljo) z ATRA, namesto standardne kemoterapije, ki temelji na antraciklinu. Na začetku je to veljalo kot možnost za ljudi, ki ne morejo prenašati kemoterapije na osnovi antraciklinov.Nedavni podatki iz kliničnih preskušanj pa kažejo, da lahko kombinacija ATRA + ATO prinese rezultate, ki so prav tako dobri, če ne celo boljši od standardnih režimov, ki združujejo ATRA s kemoterapijo - pri pravih vrstah bolnikov.

Večina podatkov ATRA + ATO prihaja iz študij, v katerih so ljudje imeli APL z nizkim tveganjem in APL s srednjim tveganjem; manj je informacij o tem, kako bi lahko ATRA + ATO primerjali s ATRA + kemoterapijo pri bolnikih z APL z visokim tveganjem.

Konsolidacijske terapije

Kot pri drugih vrstah AML, se bolniki z APL še naprej zdravijo še po dokončani začetni indukcijski shemi, kasnejše zdravljenje pa je znano kot konsolidacijsko zdravljenje.

Uporabljeni specifični režimi zdravil so deloma odvisni od tega, kakšno zdravljenje so izvajali kot indukcijsko zdravljenje. Primeri konsolidacijskih terapij sledijo:

• Antraciklin + ATRA za nekaj ciklov (v različnih ciklih se lahko uporabljajo različni antraciklini) t
• Antraciklin + citarabin vsaj 2 cikla
• ATO za 2 cikla v približno 75 dneh, nato ATRA + antraciklin za 2 cikla
• ATRA plus ATO za več ciklov

Terapije vzdrževanja

Pri nekaterih bolnikih z APL lahko konsolidaciji sledi vzdrževalno zdravljenje z zdravilom ATRA vsaj eno leto. Včasih so navedeni tudi nizki odmerki kemoterapij 6-merkaptopurin (6-MP) in metotreksat.

ATO za druge lokacije bolezni - predhodne raziskave

Uspehi z ATO pri zdravljenju APL so spodbudili znanstveno zanimanje za morebitne vloge ATO pri zdravljenju drugih malignomov.

V mnogih primerih je raziskava zelo predhodna, včasih omejena na „epruvete in študije na živalih“, vendar je dejstvo, da se ATO preučuje na tako različnih lokacijah in lokacijah bolezni, samo po sebi izjemno.

Sledi vzorec teh različnih raziskovalnih smeri.

Pljučne metastaze iz raka debelega črevesa

Adoptivna T-celična terapija je zdravilo, ki pomaga imunskemu sistemu pri boju proti raku in drugim boleznim. T-celice se zberejo od pacienta in zrastejo v laboratoriju, da bi povečali verjetnost uspešnega odziva imunskega sistema, nato pa se vrnejo bolniku v boj proti raku.

V študiji z živalmi, ki sta jo objavila Wang in sodelavci Oncotarget, ATO v kombinaciji s citotoksičnimi T celicami je imel sinergistični učinek in podaljšal čas preživetja v modelu pljučnega metastaze raka kolona. Wang in raziskovalci so ugotovili, da so uspehi s posvojitveno terapijo s T-celicami pogosto pripisani zmanjšanju regulatornih T-celic in da imajo lahko ATO pozitivne učinke, če zmanjšajo te celice.

Pljučne metastaze iz raka jeter

Glede na uspeh ATO v APL so se raziskovalci spraševali, ali ima ATO podoben učinek pri raku jeter. Dokazano je, da infuzije ATO zavirajo rast tumorjev pri raku jeter, poroča Lu in sodelavci.

Poleg tega so poročali, da je ATO učinkovito zdravilo za zdravljenje pljučnih metastaz iz raka na jetrih s sorodno bolečino v raku. Lu in sodelavci so ugotovili, da so študije pokazale, da lahko ATO zavre invazijo in metastaziranje rakavih celic jeter z zaviranjem proteina, imenovanega RhoC, in da so lahko RhoC in njegova "bratranska molekula" ezrin vključeni v protitumorsko funkcijo ATO..

Zato so želeli preučiti mehanizem inhibicije metastatskih celic raka jeter z ATO. Uporabili so vzorce izražanja ezrina pred in po zdravljenju z ATO kot svoje okno opazovanja in ugotovili so, da lahko zdravljenje z ATO znatno zmanjša izražanje ezrina pri raku jeter.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme ali GBM je hitro rastoč, agresiven možganski tumor. To je vrsta raka, ki je vzela življenje Teda Kennedyja in tista, ki jo je senator John McCain diagnosticiral v letu 2017.

Poročali so, da arzenov trioksid zavira, vendar ne nazaduje, rasti številnih trdnih tumorjev, vključno z GBM, v klinično varnem odmerku (1-2 μM). Yoshimura in njegovi sodelavci so ugotovili, da lahko nizka koncentracija (2 μM) arzenovega trioksida povzroči diferenciacijo celic GBM in lahko tudi poveča učinek drugih zdravil proti raku, kadar jih uporabljamo v kombinaciji pri študiji miši, in upanje je, da to lahko predstavlja nove priložnosti. za prihodnje terapije GBM.

Osteosarkom

Osteosarkom je pogost kostni rak, stopnja zdravljenja pa se v zadnjih 25 do 30 letih ni bistveno spremenila.

Postopek, imenovan avtofagija, se nanaša na lizosome vaših celic, ki razgrajujejo in odstranjujejo beljakovinske agregate in poškodovane organele - v bistvu odstranjevanje smeti, da se celična citoplazma ohrani čista.

Modulacija avtofagije je veljala za potencialno terapevtsko strategijo za osteosarkom, prejšnja študija pa je pokazala, da ima ATO pomembno antikancerogeno aktivnost.

Wu in njegovi sodelavci so pred kratkim pokazali, da je ATO povečal aktivnost autofagije v eksperimentalnih človeških celicah osteosarkoma (celična linija MG-63). Zanimivo je, da blokiranje avtofagije (z uporabo drog ali genskega inženiringa) zmanjšala ATO-inducirana celična smrt, kar kaže, da ATO sproži autofagno celično smrt v MG-63 celicah.

Wu in njegovi kolegi so sklenili: »Ti podatki skupaj kažejo, da ATO povzroča smrt celic osteosarkoma z induciranjem pretirane avtofagije, ki je posredovana preko poti ROS-TFEB. Ta študija zagotavlja nov protitumorski mehanizem zdravljenja ATO pri osteosarkomu.

Word From DipHealth

V zadnjih tridesetih letih je APL prešla iz zelo smrtne bolezni v zelo ozdravljivo. Strategije zdravljenja z ATRA, kemoterapijo in, pred kratkim, ATO, se štejejo za instrumentalne v tem napredku.

S tem napredkom pa je še vedno nekaj »neurejenega ozemlja«.Daljše dolgoročno varnost in učinkovitost ATO je mogoče obravnavati tukaj, čeprav so bili dolgoročni podatki z ATO + ATRA, o katerih so poročali doslej, ugodni. Druga neurejena območja so lahko tista, ki so najprimernejša za vzdrževanje v obdobju ATRA / ATO.

• Deliti
• Flip
• E-naslov
• Besedilo

Ali je bila ta stran v pomoč? Hvala za povratne informacije! Kaj vas skrbi? Viri članka

• Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Dolgoročni izid akutne promielocitne levkemije, zdravljene z all-trans-retinojsko kislino, arzenovim trioksidom in gemtuzumabom. Kri. 2017;129(10):1275-1283.
• Lu W, Yang C. Učinki arzenovega trioksida na izražanje ezrina pri hepatocelularnem karcinomu. Medicina (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
• Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Randomizirana klinična kontrolna študija lokoregionalne terapije v kombinaciji z arzenovim trioksidom za zdravljenje hepatocelularnega karcinoma. Rak. 2015;121(17):2917-25.
• Wang L, Liang W, Peng N, et al. Sinergijski protitumorski učinek arzenovega trioksida v kombinaciji s citotoksičnimi T celicami v modelu pljučnega metastaza raka kolona. Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.