Kdo je verjetno, da izkoristijo imunske blokade kontrolne točke?

Zamisel o uporabi lastnega imunskega sistema za boj proti raku ni nova, toda pridobivanje tega koncepta v medicinski praksi je bila težka bitka.

Dobra novica je, da se je z nedavnim uspehom zdravil, imenovanih zaviralci imunske kontrolne točke, oživila uporaba imunoterapije za zdravljenje raka. Zdaj, poleg razvijanja več inhibitorjev imunske kontrolne točke, raziskovalci iščejo načine za boljšo identifikacijo najboljših kandidatov za takšne droge.

Z drugimi besedami, strokovnjaki želijo združiti tiste paciente, za katere je najbolj verjetno, da bodo imeli koristi od te vrste imunoterapije, kar pomeni, da se bo rak zaradi tega zdravljenja najverjetneje zmanjšal ali celo izginil.

Odgovori niso enostavni, zato je vredno vzeti nekaj časa, da razumemo osnove tega naprednega raziskovanja.

Odziv na imunsko blokado kontrolnih točk: biomarkerji

Raziskovalci raziskujejo načine, kako ugotoviti, katere imunoterapije bodo najbolj učinkovite za vsakega bolnika. V idealnem primeru bi onkolog (zdravnik, ki je specializiran za zdravljenje raka) želel testirati rakaste celice osebe za biomarker (ali več biomarkerjev).

Ti biomarkerji bi napovedali verjetnost odziva na določeno imunoterapijo. Na ta način se čas in potencial neželenih učinkov ne zapravita za zdravilo, za katerega je znano, da je manj učinkovito za to vrsto rakavih celic.

Trije primeri bioloških označevalcev raka, ki lahko pomagajo napovedati odziv osebe na inhibitorje imunske kontrolne točke, vključujejo:

• Izraz PD-L1 (ali celice v tumorju izražajo protein, imenovan programirani smrtni ligand 1)
• Mutacijska obremenitev (ali imajo celice v tumorju visoke stopnje genskih mutacij)
• Stanje popravila neskladnosti (ali so celice v tumorju pomanjkljive ali strokovne)

Raziščimo te tri biomarkerje podrobneje. Na ta način lahko razumete nekaj znanosti, zakaj zaviralec kontrolne točke imunskega sistema lahko deluje za eno osebo in ne za drugo.

Izraz PD-L1

PDL-1 je protein, izražen na površini nekaterih rakavih celic. Njen namen je prevarati imunski sistem, da misli, da so te rakaste celice zdrave ali "dobre". Tako se tumor izogiba napadu imunskega sistema - prikrita, a prefinjena in izogibna taktika.

Vendar pa zdaj obstajajo zdravila, ki blokirajo PD-L1. Na ta način imunski sistem zazna rak, ker so rakaste celice izgubile masko, tako rekoč. Zdravila, ki blokirajo PD-L1, se imenujejo inhibitorji kontrolne točke imunskega sistema in vključujejo:

• Tecentriq (atezolizumab): bloki PD-L1
• Bavencio (avelumab): bloki PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): bloki PD-L1

Ta zdravila so bila v pomoč pri zdravljenju številnih različnih vrst raka, kot so rak mehurja, raka na pljučnih celicah in rak kože Merkelovih celic.

Obstajajo tudi inhibitorji imunske kontrolne točke, ki blokirajo PD-1 (ki se veže na PD-L1 in se lahko tudi izražajo z rakavimi celicami), in ti vključujejo:

• Opdivo (nivolumab): bloki PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): bloki PD-1

Raziskave kažejo, da so ta zdravila koristna pri zdravljenju raka, kot je melanom, nedrobnocelični pljučni rak, rak ledvic, rak mehurja, rak glave in vratu ter Hodgkinov limfom.

Pri iskanju biomarkerjev, ki bi določali verjetnost, da se bo oseba odzvala na eno od zgornjih zdravil, so raziskovalci začeli testirati rakaste celice za PD-L1. Dejansko, čeprav raziskave kažejo, da je izražanje PD-L1 tisti dejavnik, ki je najtesneje povezan z odzivom na blokator PD-L1 ali PD-1, je treba opraviti še več raziskav.

Z drugimi besedami, izraz PD-L1 sam po sebi morda ni zadosten pokazatelj, ali se bo rak posameznika krčil ali izginil z eno od zgoraj omenjenih zdravil. To ni popoln biomarker, ampak dober doslej.

Mutacijsko obremenitev

Razen izraza PD-L1 na rakavih celicah so raziskovalci preučili povezavo med mutacijsko obremenitvijo tumorja in njegovim odzivom na inhibitor imunske kontrolne točke.

Prvič, da bi razumeli, kakšna je mutacijska obremenitev, morate razumeti, kaj je mutacija in kako je to povezano z rakom.

Kaj je mutacija?

Mutacija je sprememba v zaporedju DNA, ki sestavlja gen. Mutacije so lahko dedne (kar pomeni, da so jih posredovali vaši starši) ali pridobljene.

Pri pridobljenih mutacijah je mutacija prisotna le v somatskih celicah (vse celice v telesu, vendar v celicah jajčec in semenčic), zato jih ni mogoče prenesti na naslednjo generacijo. Pridobljene mutacije se lahko pojavijo zaradi okoljskih dejavnikov, kot so poškodbe zaradi sonca ali kajenja, ali zaradi napake, ki se pojavi, ko se DNA celice kopira sama (imenovana replikacija).

Tako kot pri normalnih celicah se pridobljene mutacije pojavijo tudi v rakavih celicah, nekatere vrste raka pa imajo višje stopnje mutacij kot druge. Na primer, dve vrsti raka, ki imata veliko število somatskih mutacij, sta pljučni rak, izpostavljenost cigaretnemu dimu in melanom, izpostavljenost soncu.

Kaj je visoka obremenitev?

Obstajajo raziskave, ki kažejo, da se tumorji z visokimi stopnjami somatskih mutacij (večja mutacijska obremenitev) pogosteje odzivajo na inhibitorje imunske kontrolne točke kot tumorji z nižjimi genetskimi mutacijami.

To je smiselno, ker bi bil z več mutacijami tumor bolj teoretično bolj prepoznaven za človeški imunski sistem. Z drugimi besedami, težko je skriti z vsemi tovrstnimi nepravilnostmi genske sekvence.

Pravzaprav te nove genske sekvence na koncu ustvarijo nove tumor-specifične proteine, imenovane neoantigene. To so ti neoantigeni, za katere upamo, da jih bo imunski sistem prepoznal in napadel (ti imunogeni rak neoantigeni, ker povzročajo imunski odziv).

Stanje popravila neskladnosti

Človeško telo gre skozi stalni proces popravljanja za določanje napak DNK, ki so nastale med replikacijo celic. Ta postopek za popravilo napak DNK se imenuje popravilo neskladnosti.

Raziskave o inhibitorjih imunske kontrolne točke so pokazale, da se lahko stanje nepravilnosti pri popravljanju tumorja uporabi za napovedovanje odziva osebe na imunoterapijo. Natančneje, tumorji, ki so pomanjkljivi pri popravljanju neskladnosti (kar pomeni, da sta obe kopiji gena za popravilo neskladnosti mutirani ali utišani), ne moreta popraviti napak DNK.

Če imajo rakaste celice zmanjšano sposobnost popravljanja poškodb DNK, se lahko kopičijo veliko mutacij, zaradi katerih so prepoznavne za imunski sistem. Z drugimi besedami, začenjajo bolj in bolj videti od normalnih (nekanceroznih) celic.

Raziskave kažejo, da rakavost s pomanjkljivostmi pri odpravljanju motenj vsebuje veliko belih krvnih celic, ki so zapustile krvni obtok, da bi vstopile v tumor - znak močnega imunskega odziva in indikacija, da je ta rak veliko bolj dovzeten za imunoterapijo.

To je v nasprotju z neusklajenim obnavljanjem rakavih obolenj, ki kažejo majhno infiltracijo tumorjev belih krvnih celic.

Rak in imunski sistem: kompleksna interakcija

Pojav imunoterapij, ki usmerjajo proteinske kontrolne točke, je tistim, ki zdravijo in trpijo za rakom, prinesel razburjenje in upanje. Toda glede na nepopoln biomarker izraza PD-L1 je treba identificirati in raziskati druge zanesljive biomarkerje. Medtem ko so mutacijska obremenitev in neusklajenost pri popravljanju DNA veliki, se testi še vedno preverjajo za uporabo pri bolnikih.

S tem bo določitev možnosti osebe, da se odzove na specifično imunoterapijo, verjetno posledica analize več vrst podatkov - tako imenovanega genetskega profila tumorja.

Word From DipHealth

Na koncu je pomembno, da se ne zaplete s kompleksnimi podrobnostmi, predstavljenimi tukaj.

Razumite, da so, čeprav obetavni in izjemno razburljivi, inhibitorji imunske kontrolne točke le FDA, odobrena za zdravljenje posebnih vrst in stopenj raka. Lahko ali pa ne bodo odgovor za vas ali ljubljeno osebo, vendar kažejo izjemen napredek pri razvoju novih zdravil za raka. Kakorkoli, ostanite upanje in nadaljujte s svojim odpornim potovanjem.